[发明专利]1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯、L-脯氨酸和水的1:1:1共晶体的合成

说明书

本发明涉及用于制备根据式(I)的结晶化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使最终中间体(FI)脱乙酰，(b)通过将步骤(a)的脱乙酰的最终中间体与L‑脯氨酸和水反应并且分离最终反应产物来形成根据式(I)的结晶化合物；制备其中间体的方法；方法中间体及其在根据本发明的方法中的用途。

技术领域

本发明涉及化学领域，特别是合成化学。特别地，本发明涉及合成结晶的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯L-脯氨酸一水合物，更特别地涉及所有三种晶体成分1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯、L-脯氨酸和水的1:1:1共晶体。

背景技术

WO 2007/093610描述了吡喃葡萄糖基取代的苄腈衍生物、包含这种化合物的药物组合物、其医学用途以及其制备方法。许多其它化合物中，它还公开了1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。

WO 2007/128749涉及吡喃葡萄糖基取代的苄腈衍生物、包含这种化合物的药物组合物、其医学用途以及其制备方法。许多其它化合物中，它还公开了1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。

WO 2014/016381描述了1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯与天然氨基酸的结晶复合物、其制备方法以及其用于制备药物的用途。尽管WO公开描述了结晶的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯L-脯氨酸，但其没有明确提及1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯L-脯氨酸一水合物。

另外的现有技术如下：

Li-Yuan Bao等人(Chem.Commun.2015,32:6884-6900)，其综述了Turbo-Grignard试剂i-PrMgCl*LiCl的进展和开发。

现有技术的缺点如下：

-1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯作为粗制品是无定形油，其在不进一步处理/修饰的情况下不能在技术上和在商业规模上被处理。

-1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯通过众多中间体步骤的复杂合成。

-需要非商业可购的起始原料来合成用于最终合成1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯的前体。

因此，本发明的目的是提供克服上述现有技术问题的合成方法。

发明内容

一方面，本发明涉及用于制备根据式(I)的结晶化合物1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯L-脯氨酸一水合物的方法，其包括以下步骤：

(a)使最终中间体(FI)脱乙酰；

(b)通过使步骤(a)的脱乙酰的最终中间体与L-脯氨酸和水反应以能够分离最终反应产物来形成根据式(I)的结晶化合物。

另一方面，本发明涉及用于制备最终中间体(FI)的方法，其包括以下步骤：

(a)将其中X为Br或I的中间体I1与至少一种金属化试剂、优选Turbo-Grignard(iPrMgCl*LiCl)反应，随后将这种金属化的反应产物加入到中间体I2中，以产生中间体I3，其中在中间体I2中，PG为保护基、优选三甲基甲硅烷基(TMS)；

(b)用甲醇处理中间体I3以产生中间体I4；

(c)将中间体I4用还原剂、优选硅烷、更优选三乙基硅烷还原，以产生中间体I5；