[发明专利]用于曲坦化合物的离子电渗透皮递送的耐低温的组合物

说明书

本发明涉及用于离子电渗透皮递送曲坦化合物的盐的组合物，其包含：‑曲坦化合物的盐，‑多胺，‑二羧酸，和‑水或含水溶剂混合物，其中该组合物不含单羧酸。本发明另外涉及该组合物作为离子电渗贴剂的集成组件，优选作为贴剂的阳极储库的用途。

技术领域

本发明涉及适合于离子电渗透皮递送曲坦化合物，优选舒马曲坦的耐低温的组合物。

背景技术

肠胃外施用的透皮途径相比于其它施用的途径提供了许多有利之处。通过皮肤施用药物的方法和装置在药学领域是公知的。典型地，通过使用被动透皮系统(例如透皮治疗系统，TTS)进行透皮施用，所述系统通过扩散过程以限定的速率通过皮肤递送药物物质。因此，对于某些类型的药物物质，透皮药物递送是非常低效的。尤其是，离子化的药物通常不能以治疗有效的速率被动地渗透通过皮肤。

离子电渗的过程最初由LeDuc在1908年描述，并且甚至更早地描述于US 222,276(1879)和US 486,902(1892)中。从那时起，离子电渗已在商业上用于递送带离子电荷的治疗药物分子，如毛果芸香碱、利多卡因、地塞米松和芬太尼。

通常，离子电渗是依赖于这样的基本原理的递送方法，即施加电流可以提供外部能量，以使药物离子能够或增强穿过皮肤，大概是通过增加药物通过皮肤的膜的渗透性实现。当将带正电荷的离子(例如阳离子活性试剂)放置在离子电渗系统的阳极之中或之下时，那么这些离子(在施加电流时)将被迫从阳极移开，并切遵循电场方向朝向放置在邻近皮肤区域上的阴极。在该过程中，增强或促进了阳离子药物通过皮肤的运输。离子电渗可以与不同形式的活性药物成分一起使用，最有利地与带电荷的那些一起使用，它们因此在电场内直接移动穿过屏障(例如皮肤)。

在离子电渗中，不同于上文描述的扩散控制的透皮递送，相对于活性成分的皮肤通量水平，装置的皮肤接触面积和装置内的活性成分浓度不太重要。活性成分通过皮肤的递送在很大程度上取决于所施加的电流，通过该电流可以促使活性成分进入皮肤。

典型的离子电渗药物递送系统包括电解电气系统，该电解电子系统包括待粘附至患者的不同(优选邻近)的皮肤区域的阳极和阴极，每个电极通过电线连接至远程电源(通常是由微处理器控制电气仪表)。已经发布了这种类型的装置，包括具有精益构造的系统(例如，US 5,685,837或US 6,745,071)以及更精密的系统，这些系统基本上是专家已知的。已将利多卡因和芬太尼的离子电渗透皮系统引入美国市场。

通过离子电渗的透皮药物输送是复杂的过程，其可以通过各种参数，如电解质的浓度，离子强度，电极材料的类型、组成和粘度，离子电渗的时间、皮肤电阻或电极的面积大小来影响。通常，对于这些参数对离子电渗过程的各种影响知之甚少。

此外，为了满足严格的盖伦(galenic)要求，透皮离子电渗装置必须含有具有限定的离子强度的限定的电解质浓度，以确保活性物质以期望和恒定的速率传输至皮肤中，和确保透皮施用剂量是安全并且治疗有效的。

EP-A 2 285 362描述了用于透皮离子电渗装置的组合物，其中该组合物包含多胺或多胺盐，例如E 100(负责上述盖伦要求)。

“-Patch”(TEVA Pharmaceuticals Industries,Ltd.，用于偏头痛的急性治疗的舒马曲坦离子电渗透皮系统)看起来满足上述盖伦要求。然而，该舒马曲坦组合物在低的温度时不稳定。其要求15℃以上的储存和运输条件。将舒马曲坦组合物暴露至低于15℃的温度导致组合物的不可逆的液化(粘度损失，“漏出”贴剂)和月桂酸的沉淀。

发明内容

鉴于上述，因此本发明的主要目的在于提供曲坦组合物，优选舒马曲坦组合物，其在低的温度，特别是在处于或低于15℃的温度时是稳定的(耐低温稳定性)。特别地，目的在于避免晶体沉淀和保持或甚至提高曲坦组合物与原始Zecuity制剂相比的粘度。

鉴于上述目的，本发明提供了用于离子电渗透皮递送曲坦化合物，优选舒马曲坦的改进的组合物。