[发明专利]使用IAP拮抗剂和抗PD-1分子的联合抗癌疗法

说明书

公开了一种IAP拮抗剂的使用，该IAP拮抗剂用于预治疗诊断患有癌症的人类受试者，以增强使用抗PD‑1分子的后续治疗产生抗癌应答的可能性、或增强受试者癌症对使用抗PD‑1分子的后续治疗的应答性。还包含治疗受试者癌症的方法，该方法包括用IAP拮抗剂对受试者的预治疗，和利用抗PD‑1分子对受试者的后续治疗。

技术领域

本发明涉及IAP拮抗剂在利用抗程序性死亡受体1(PD-1)分子治疗受试者之前，增强受试者癌症微环境的免疫原性(immunogenicity)的使用。

背景技术

许多癌症类型包括外源性(extrinsic)或内源性(intrinsic)细胞死亡途径的成分遗传性地情况。这可能涉及FAS相关死亡结构域(FAS-associated via death domain,FADD)或凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins,IAP)的过度表达、或者功能性半胱天冬酶(caspase)的表达缺乏。结果可能是对细胞死亡的抵抗，这是癌症的标志(hallmark)。霍德利(Hoadley)等.(2014)Cell 158:929-44；The Cancer Genome AtlasNetwork(2015)Nat 517:576-82；埃坦(Eytan)等(2016)Cancer Res 76:5442-54；哈纳罕(Hanahan)和温伯格(Weinberg)(2011)Cell 144:646-74中。

在德拉克尚(Derakhshan)等(2017)Clin Cancer Res 23:1379-87中，发现了外源性和内源性死亡途径的简要描述。简而言之，外源性途径始于细胞表面受体。外源性途径由诸如Fas配体(FasL)、肿瘤坏死因子(TNFα)或肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)的死亡配体与它们在细胞外侧上的各自受体(即Fas、TNFR1、TRAILR1/DR4、TRAIL2/DR5)的结合而触发。因此，FADD结合至细胞内侧上的受体，而半胱天冬酶原8(procaspase 8)结合至受体结合的FADD，从而构成死亡诱导信号复合物(death-inducing signaling complex,DISC)。随后激活半胱天冬酶8，然后激活半胱天冬酶3，从而导致凋亡(apoptosis)。外源性途径也可能引起坏死性死亡(necroptotic death)，涉及FADD、受体相互作用蛋白激酶(receptor interacting protein kinases,RIP kinases)和混合谱系激酶域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)。

内源性途径始于对线粒体的损害(insult)，其导致促凋亡蛋白(proapoptoticprotein)释放到细胞质中，该促凋亡蛋白诸如细胞色素c和第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂(second mitochondria-derived activator of caspase,SMAC)。细胞色素c结合凋亡蛋白酶激活因子(apoptotic protease activating factor)(APAF1)，形成凋亡体复合物(apoptosome complex)。该复合物结合至被激活的半胱天冬酶原9，进而激活半胱天冬酶原3。SMAC结合至IAP家族蛋白，并引起IAP家族蛋白的降解或抑制，IAP家族蛋白包括细胞IAP1(cIAP1)、细胞IAP2(cIAP2)和X连锁IAP(XIAP)。