[发明专利]用于治疗眼部炎症的磷酸胆碱-促吞噬肽缀合物

说明书

提供了在有需要的受试者中治疗或预防眼部炎症的方法，以及减少患有眼部炎症的受试者施用的类固醇的剂量的方法，包括向受试者的眼睛施用药物组合物，其包括包含至少一个磷酸胆碱部分或其衍生物和促吞噬肽或其衍生物的磷酸胆碱‑促吞噬肽缀合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2017年11月2日提交的美国临时专利申请号62/580,817的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及眼部炎症治疗领域。

发明背景

眼部炎症、眼睛的任何部分的炎症是最常见的眼部疾病之一。眼部炎症实际上是指多种眼部炎症性疾病，其中之一是葡萄膜炎。这些疾病在所有年龄段都很普遍，并且一些与全身性疾病例如克罗恩病、白塞病、青少年特发性关节炎等有关。所述炎症也可能与其他常见的眼睛症状有关，例如干眼症和干性黄斑变性。几种药物还具有引起葡萄膜炎和/或干眼症的已知副作用。眼部炎症最常见的治疗是类固醇且特别是皮质类固醇。但是，这些疗法有几种已知的且有时严重的副作用。

促吞噬肽-磷酸胆碱(TPC)是具有免疫调节活性的新型双特异性小分子。促吞噬肽(Thr-Lys-Pro-Arg)是通过酶切脾中IgG重链Fc结构域产生的一种自体天然免疫调节肽。磷酸胆碱(PC)是由蠕虫分泌的两性离子小分子，其可使蠕虫在宿主中存活，引起免疫耐受的情况，以及在某些细菌和凋亡细胞的表面存活。皮下注射(5μg/小鼠)和口服(50μg/小鼠和250μg/小鼠)的TPC在三种自身免疫性疾病的实验小鼠模型中显示出显著的免疫调节作用。TPC的施用可预防易患狼疮小鼠的肾小球肾炎、减轻患有右旋糖酐硫酸钠诱发的结肠炎的小鼠中的结肠炎并防止具有胶原诱发的关节炎的小鼠中的关节损伤。在这三个模型中，TPC抑制促炎细胞因子例如IL-6、IL-17、TNFα、IFNγ的表达，增加抗炎因子IL-10，增强T和B调节细胞的扩增，总体上造成疾病严重程度的降低和更长的小鼠存活时间。

非常需要不依赖类固醇的治疗眼部炎症的方法。另外，直接施用于眼睛并且具有非常低药物剂量的TPC制剂是非常有益的。

发明内容

本发明提供了预防或治疗有需要的受试者的眼部炎症的方法，以及减少给予患有眼部炎症的受试者的类固醇的剂量的方法，该方法包括向受试者的眼睛施用药物组合物，该组合物包括磷酸胆碱-促吞噬肽缀合物，其包括至少一个磷酸胆碱部分或其衍生物和促吞噬肽或其衍生物。

根据第一方面，提供了一种用于在有需要的受试者中治疗或预防眼部炎症的方法，该方法包括向受试者的眼睛施用药物组合物，所述药物组合物包括非常低剂量的磷酸胆碱-促吞噬肽缀合物，所述缀合物包括至少一个磷酸胆碱部分或其衍生物和促吞噬肽或其衍生物。

根据另一方面，提供了减少施用于患有眼部炎症的受试者的类固醇剂量的方法，该方法包括向受试者的眼睛施用包括磷酸胆碱-促吞噬肽缀合物的药物组合物，所述磷酸胆碱-促吞噬肽缀合物包括至少一个磷酸胆碱部分或其衍生物和促吞噬肽或其衍生物。

根据一些实施方式，将磷酸胆碱部分或其衍生物和促吞噬肽或其衍生物连接。根据一些实施方式，将磷酸胆碱部分或其衍生物和促吞噬肽或其衍生物通过间隔物分开。根据一些实施方式，该间隔物是至少两个氨基酸。根据一些实施方式，该间隔物是甘氨酸-酪氨酸。

根据一些实施方式，所述治疗包括减轻炎症。根据一些实施方式，所述减轻炎症包括减少受试者的眼睛中至少一种促炎细胞因子的分泌。根据一些实施方式，该促炎细胞因子是TNFα。根据一些实施方式，减轻炎症包括在受试者的眼睛中增加至少一种抗炎细胞因子的分泌。根据一些实施方式，该抗炎细胞因子是IL-10。

根据一些实施方式，减少类固醇的剂量包括眼部的炎症减轻，其等于或大于由未减少剂量的类固醇诱导的炎症减轻。

根据一些实施方式，该方法进一步包括施用类固醇。