[发明专利]脂质运载蛋白型前列腺素D2合成酶产生促进剂

说明书

本发明的目的在于提供脂质运载蛋白型前列腺素D2合成酶(L‑PGDS)产生促进剂、更具体而言提供周细胞或从周细胞脱分化得到的缺血诱导性多能性干细胞(iSC)中的L‑PGDS产生促进剂。本发明中，确认了痘苗病毒接种炎症组织提取物中含有具有L‑PGDS产生促进作用的物质。L‑PGDS产生促进剂作为可以期待由L‑PGDS表达促进所带来的效果的疾病、即、脑梗塞等的脑血管障碍、阿尔茨海默氏病等的认知症或睡眠障碍的预防、治疗或复发预防药物等，有用性高。

技术领域

本发明涉及脂质运载蛋白(lipocalin)型前列腺素D2合成酶(以下，有时记作“L-PGDS”。另外，被称为“脂质运载蛋白型前列腺素D合成酶”的酶也可以包括在本发明中。)的产生促进剂等。

背景技术

前列腺素D2合成酶(PGDS)已知有分布于中枢神经系统、雄性生殖器官、心脏等处的脂质运载蛋白型(L-)PGDS、和分布于肥大细胞和Th2细胞的造血型(H-)PGDS的2种。L-PGDS具有催化从作为前列腺素生物合成的共通中间体的前列腺素H2(PGH2)向前列腺素D2(PGD2)的异构化反应的活性。另一方面，L-PGDS在结构上属于发挥作为脂溶性物质的载体的功能的脂质运载蛋白家族。因此，L-PGDS为具有PGD2生物合成酶和脂溶性载体的两面性的多功能蛋白。

分布于中枢神经系统的L-PGDS在脑脊髓液中也有检出，与其他的脂质运载蛋白相比较，具有巨大的亲油性袋，因此被认为发挥作为脑内的各种脂溶性分子的输送蛋白质和清除剂的作用。作为那样的L-PGDS的脂质运载蛋白的功能的例子，可以列举在蛛网膜下腔出血后，脑内L-PGDS上升，结合成为神经毒性的原因的胆红素，由此避免神经毒性(InuiT.et al.,J.Cereb.Blood Flow Metab.34,1558-1567,2014)；L-PGDS在阿尔茨海默氏病的患者或动物模型中，与淀粉样蛋白β蛋白质(Aβ、老人斑)的低聚物形成所必须的区域牢固地结合，抑制脑脊髓液中的Aβ凝集形成和细胞毒性(Kanekiyo T.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104,6412-6417,2007)等。

另外，存在如下报道：小鼠的缺血脑中PGD2的产生显著增加，通过L-PGDS和H-PGDS、或PGD2受体DP1的敲除，而缺血后的脑水肿发病重症化(Tanigichi H.et al.,J.Neurosci.27,4303-4312,2007)；通过L-PGDS的敲除，而脑梗塞灶和脑水肿增大(SaleemS.et al.,Neuroscience 160,248-254,2009)。由此可以认为在脑缺血时由L-PGDS或H-PGDS产生的PGD2通过由其受体介导的作用而发挥脑保护的作用。

此外，报道了，半乳糖基神经酰胺酶缺损引起的脱髓鞘疾病克拉伯病的模型小鼠(Twitcher小鼠)中，在对脱髓鞘显示抗性的轴突区被观察到L-PGDS基因表达的上升，如果进一步导入L-PGDS的缺损，则会发生少突胶质细胞的消失引起的脱髓鞘的重症化(TaniikeM.et al.,J.Neurosci.22,4885-4896,2002)。另外报道了，在L-PGDS缺损小鼠中，诱导末梢神经的脱髓鞘，发现作为雪旺氏细胞的PGD2受体的Gpr44对神经髓鞘化是必须的(TrimarcoA.et al.,Nature Neurosci.17,1682-1992,2014)。由这些发现可以认为，少突胶质细胞(中枢神经)或雪旺氏细胞(末梢神经)中的神经轴索髓鞘化及其维持中，L-PGDS及其产物的PGD2是必须的。

此外，还报道了，关于通过L-PGDS的保护作用，不限于神经细胞，作为PGD2的代谢产物的15-脱氧-前列腺素J2也可以避免过氧化应激引起的胃肠道神经胶质细胞的细胞死亡(Abdo H.et al.,J.Physiol.590,2739-2750,2012)。