[发明专利]IRAK4抑制剂及其用途

说明书

公开了作为IRAK4抑制剂的式I化合物。还公开了包含式I化合物的药物组合物，这些化合物的合成方法，使用这些化合物或包含这些化合物的组合物治疗与IRAK‑4相关的疾病的方法，例如炎性疾病和自身免疫性疾病。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年10月30日提交的美国临时申请62/578,617的权益，通过引用将其全文并入。

领域

本发明涉及作为白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)调节剂的化合物及其在治疗，但并不限于，与IRAK4过表达有关的癌症、自身免疫、炎性疾病和自身炎性病症中的用途。

背景

蛋白质激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的酶家族。通常，它们分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。某些激酶失调引起的不适当活性被认为是许多疾病的根本原因，包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨骼疾病、代谢紊乱和神经系统疾病和神经退行性疾病。

白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族的成员(尤其是IRAK4)是开发抗肿瘤、自身免疫和抗炎药特别感兴趣的蛋白激酶靶标。

IRAK4被公认为治疗慢性炎性疾病的重要药理靶标。它是普遍表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，直接参与Toll样受体(TLR)和白介素1(IL-1)受体家族下游的先天性炎症信号传导。TLR代表针对病原体(如细菌、病毒和酵母菌)的第一道防线。Il-1受体家族在对入侵生物体即时炎症反应中也起着重要作用。另外，IRAK4在T和B淋巴细胞中表达，且据报道在先天和适应性免疫系统之间的交互中起重要作用。IRAK4激酶死亡的敲入小鼠在抗原诱导的关节炎(AIA)和血清转移诱导的(K/BxN)关节炎模型中已显示出对诱导的关节炎症的抵抗力。同样，缺乏IRAK4的人类似乎也表现出先天免疫应答的激活受损，但对病毒或真菌感染的敏感性没有增加，并且青春期之前只有少量化脓细菌增加了感染的风险。

这些研究结果表明，选择性的IRAK4小分子抑制剂可能在治疗细胞因子驱动的自身免疫性疾病中具有治疗价值，同时避免了广泛的免疫抑制副作用。另外，最近的研究表明，靶向IRAK4可能在其他炎性病理中有用，例如动脉粥样硬化和弥漫性大B细胞淋巴瘤。因此，IRAK4激酶活性抑制剂是多种疾病的潜在疗法，例如自身免疫性疾病、炎症、心血管疾病、癌症和代谢性疾病。

概要

本公开内容涉及式1表示的化合物：