[发明专利]用于恶病质的治疗

说明书

提供了用于治疗恶病质以便降低慢性疾病的发病率和死亡率并且总体上改善治疗慢性疾病的有效性的方法和组合物。更具体地，本文提供了通过调节免疫系统和/或炎症的剂来治疗恶病质的方法和组合物。

发明背景

恶病质是一种与潜在的疾病相关并且特征在于具有或不具有脂肪质量(fatmass)损失的肌肉损失(最通常地表现为重量损失)的复杂的代谢综合征。恶病质区别于饥饿、年龄相关的肌肉质量损失、原发性抑郁症、吸收不良和甲状腺功能亢进，并且与增加的由于疾病的发病率有关。所有癌症患者的约一半示出恶病质的综合征，这促成降低的治疗成功率(treatment success)和存活率。癌症恶病质患者经历各种各样的并发症，如降低的化疗有效性、活动能力(mobility)以及肌肉系统(例如心血管系统和呼吸系统)的功能。

恶病质仍然是很大程度上低估且未经治疗的状况。癌症患者中恶病质的患病率(prevalence)可以在生命的最后1周-2周达到高达86％，并且癌症患者的45％在他们的疾病的进程中损失其原始体重的大于10％。由于死亡通常在重量损失已经达到患者的历史体重的30％后发生，因此恶病质是大量癌症死亡的促成因素。目前为止，不存在单一的经批准的用于恶病质的治疗。

发明概述

鉴于前述，对于用于治疗恶病质以便降低慢性疾病的发病率和死亡率并且总体上改善治疗慢性疾病的有效性的方法和组合物存在需求。

在一个方面中，本发明提供了一种用于治疗免疫紊乱的方法，所述免疫紊乱的特征在于(1)增加的白细胞量，(2)增加的中性粒细胞与白细胞比率以及(3)减小的T细胞与白细胞比率，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的(i)免疫抑制剂，(ii)抗炎剂，或两者。在一个方面中，本发明提供了一种用于治疗恶病质的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的选自由以下组成的组的剂：(i)免疫抑制剂，(ii)抗炎剂，或两者。在某些实施方案中，免疫紊乱的特征还在于消瘦症状(wasting symptom)。在某些实施方案中，消瘦症状包括体液校正的重量损失(fluid-corrected weight loss)和至少三种或更多种选自由以下组成的组的症状：降低的肌肉强度、疲劳、厌食、低的去脂体重指数(fat-free mass index)以及如通过增加的炎性标志物表现出的异常生物化学、贫血或低血清白蛋白及其任何组合。在某些实施方案中，免疫紊乱由慢性疾病诱发。在某些实施方案中，慢性疾病选自由以下组成的组：AIDS、慢性阻塞性肺疾病、多发性硬化、充血性心力衰竭、结核病、家族性淀粉样多发性神经病(familial amyloid polyneuropathy)、慢性肾疾病以及囊性纤维化。在某些实施方案中，慢性疾病是癌症。在某些实施方案中，免疫抑制剂是嘧啶核苷抗代谢物。在某些实施方案中，核苷抗代谢物是根据式I或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物

其中：

Y是N或C；

R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、脂肪族C2-C5-酰基、苯甲酰基以及羧基-C1-C3-烷基羰基；

R3选自由以下组成的组：H、任选地包含1个-2个双键的脂肪族C1-C24-酰基、苯甲酰基、羧基-C1-C3-烷基羰基、磷酸酯、烷基磷酸酯、氨基磷酸酯(phorphoramidate)、烷基氨基磷酸酯、2,3-二羟丙基磷酸酯和2,3-二羟丙基磷酸酯的酰基酯；并且

R4选自由以下组成的组：H、任选地包含1个-2个双键的任选地被取代的C1-C24烷基、任选地包含1个-2个双键的任选地被取代的脂肪族C1-C24酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、天冬酰氨酰基、苯甲酰基以及4-甲氧基苯甲酰基。