[发明专利]用于治疗偏头痛的人乳寡糖

说明书

本发明涉及人乳寡糖(HMO)，包含HMO的合成组合物在预防或治疗人偏头痛中的用途以及预防或治疗人偏头痛的方法。

技术领域

本发明涉及用于预防和治疗人复发性偏头痛的方法、化合物和组合物。

背景技术

偏头痛是常见神经系统疾病，其特征是与恶心、呕吐以及对视觉、听觉和嗅觉刺激过敏相关的难受头痛。偏头痛发作可导致数小时至数天的剧烈疼痛，并且严重到疼痛致残。被称为先兆的症状可在头痛之前或伴随头痛出现。这些可包括闪光、盲点或面部一侧或手臂或腿部有刺痛感。

全世界偏头痛的患病率约为10％，然而，在美国则略高一些(约12％)。全球疾病负担研究将偏头痛列为289种疾病中排名第七的最常见的致残病理。与男性相比，女性偏头痛的发生率更高(1-17％)。偏头痛患者通常会经历工作效率和机能大大降低。这导致患者的生活质量下降，并给个人和雇主带来沉重的经济负担。保守估计美国每年与偏头痛相关的费用为780亿美元(Thompson等人，《临床药学和治疗学杂志(J.Clin.Pharm.Ther.)》，42，394(2017))。

偏头痛是神经血管病症，涉及皮质扩散抑制、神经源性炎症和颅脑血管收缩功能障碍。某些诱因可引发偏头痛发作。这些包括荷尔蒙变化、情绪诱因、身体原因(如剧烈的体力消耗)、饮食因素(例如酒精、咖啡因、亚硝酸盐)、药物和环境诱因，例如强光、强烈气味或响亮声音。

尽管深入研究，偏头痛的确切发病机理仍未完全了解，并且仍没有完整的预防和攻击疗法。据信偏头痛发作的基本机制涉及三叉神经血管系统的激活。通过触发机制，发生硬脑膜和软膜血管的血管舒张，这可刺激血管周围的三叉神经原神经末梢。激活的伤害感受器在周围释放神经肽，包括降钙素生成的肽、P物质和神经激肽A。这些物质会引起三叉神经的炎症。当炎症和血管相互作用时，血管扩张，导致疼痛。大脑本身不包含对疼痛敏感的神经元。当压力激活在覆盖大脑的组织中或在面部、颈部和头皮周围的肌肉和血管中的对疼痛敏感的神经时，就会产生疼痛。

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，并且在初级传入神经传递和伤害感受中起重要作用。大量的人和动物研究表明，偏头痛中的谷氨酸和谷氨酸能系统过度活跃。谷氨酸盐是非必需氨基酸谷氨酸的离子形式，并且它几乎激发每个神经元，从而促进初级神经传递和疼痛感。作为神经递质，谷氨酸通过线粒体酶谷氨酰胺酶由谷氨酰胺合成，并储存在突触小泡中。在神经传递期间，它从储存库中释放到突触间隙并由突触前谷氨酸转运体和位于相邻神经胶质细胞上的转运体清除。

谷氨酸受体也存在于三叉神经系统中。主要的谷氨酸离子受体中的一种是N-甲基D-天冬氨酸盐(NMDA)。谷氨酸激活NMDA引起细胞结构和DNA损伤，从而引起神经元细胞死亡，并且谷氨酸兴奋性毒性与NMDA受体的超兴奋性相关，该超兴奋性在偏头痛的病理生理中起关键作用。NMDA受犬尿氨酸途径的代谢物激活或抑制。

色氨酸沿犬尿氨酸和5-羟色胺途径代谢，从而导致犬尿氨酸代谢产物和神经活性5-羟色胺以及褪黑素形成。两条途径的色氨酸降解能力不相等，其中犬尿氨酸途径分解代谢的色氨酸占95％，而5-羟色胺途径分解代谢的色氨酸占5％。在犬尿氨酸途径中，色氨酸通过色氨酸2,3-加双氧酶和吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)(它们是犬尿氨酸途径的限速酶并通过细胞因子TNF-α和IFN-γ调节)转化为N-甲酰基-L-犬尿氨酸。N-甲酰基-L-犬尿氨酸可以进一步代谢为L-犬尿氨酸(L-KYN)，其是犬尿酸(KYNA)的前体。L-KYN也可以降解为邻氨基苯甲酸或3-羟基-L-犬尿氨酸。然后邻氨基苯甲酸和3-羟基-L-犬尿氨酸进一步转化为3-羟基邻氨基苯甲酸，其将代谢为喹啉酸。在犬尿氨酸途径代谢物中，许多化合物具有生物活性。3-羟基-L-犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸能够增加自由基的形成，从而产生氧化应激。相比之下，KYNA具有神经保护功能，因为它可以作为NMDA的拮抗剂。