[发明专利]用于神经疾病的组合物和方法

权利要求书

1.一种工程化受体，其中所述工程化受体是嵌合配体门控离子通道(LGIC)受体并且包括

(a)配体结合结构域，所述配体结合结构域源自第一野生型Cys环LGIC受体，

(b)Cys环结构域，所述Cys环结构域来自第二野生型Cys环LGIC受体；以及

(c)离子孔结构域，所述离子孔结构域源自所述第二野生型Cys环LGIC受体。

2.根据权利要求1所述的工程化受体，其中所述受体进一步包括来自所述第二野生型Cys环LGIC受体的β1-2环结构域。

3.根据权利要求1或2所述的工程化受体，其中所述第一野生型Cys环LGIC受体和所述第二野生型Cys环LGIC受体不同。

4.根据权利要求1到3中任一项所述的工程化受体，其中所述第一野生型Cys环LGIC受体是人类α7烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR，SEQ ID NO:4)。

5.根据权利要求3或4所述的工程化受体，其中所述第二野生型Cys环LGIC受体是人类甘氨酸受体α1亚基(GlyRα1，SEQ ID NO:2)。

6.根据权利要求5所述的工程化受体，其中所述Cys环结构域包括SEQ ID NO:2的氨基酸166-180。

7.根据权利要求5所述的工程化受体，其中所述Cys环结构域包括SEQ ID NO:2的氨基酸166-172。

8.根据权利要求5所述的工程化受体，其中所述β1-2环结构域包括SEQ ID NO:2的氨基酸81-84。

9.根据权利要求1到8中任一项所述的工程化受体，其中所述配体结合结构域包括在与α7-nAChR的选自由以下组成的组的残基相对应的残基处的一个或多个氨基酸取代：W77、Y94、R101、W108、Y115、T128、N129、V130、L131、Q139、L141、Y151、S170、W171、S172、S188、Y190、Y210、C212、C213和Y217。

10.根据权利要求9所述的工程化受体，其中所述一个或多个氨基酸取代是功能丧失突变，所述功能丧失突变降低了乙酰胆碱对所述受体的效力，同时基本上维持了非天然配体对所述受体的效力。

11.根据权利要求10所述的工程化受体，其中所述取代选自与α7-nAChR的L131S、L131T、L131D或S172D相对应的取代。

12.根据权利要求10所述的工程化受体，其中所述非天然配体选自AZD-0328、TC6987、ABT-126和法欣克兰(Facinicline)/RG3487。

13.根据权利要求9所述的工程化受体，其中所述一个或多个氨基酸取代是功能获得突变，所述功能获得突变增加了乙酰胆碱对所述受体的效力。

14.根据权利要求13所述的工程化受体，其中所述取代选自与α7-nAChR的L131N、L141W、S170G、S170A、S170L、S170I、S170V、S170P、S170F、S170M、S170T、S170C、S172T、S172C、S188I、S188V、S188F、S188M、S188Q、S188T、S188P或S188W相对应的取代。

15.一种多核苷酸，其对根据权利要求1到14中任一项所述的工程化受体进行编码。

16.一种载体，其包括根据权利要求15所述的多核苷酸。