[发明专利]激活素受体IIA型变体及其使用方法

说明书

本发明的特征在于包含细胞外ActRIIa变体的多肽。在一些实施方案中，本发明的多肽包含与Fc结构域单体或部分融合的细胞外ActRIIa变体。本发明的特征还在于使用所述多肽来治疗涉及骨损伤的疾病和病况、例如原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化症、骨折、骨癌或癌症转移相关的骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关的骨损失、饮食相关的骨损失、与肥胖治疗相关的骨损失、低重力相关的骨损失或不动相关的骨损失的药物组合物和方法。

发明背景

健康骨骼经历涉及骨破坏和骨生长的不断重塑。骨生长由成骨细胞类型介导，而破骨细胞吸收骨。当这些系统通过合成代谢程序的下调、分解代谢系统的上调或两者的组合失去平衡时，发生病理学，导致净骨损失。因此，控制骨重塑中的平衡可用于促进骨折愈合和对骨骼的其他损伤，以及用于治疗与骨量损失和骨矿质化相关的病症、诸如骨质疏松症。

骨损伤可以由一系列根本原因(包括年龄或癌症相关的骨损失、遗传状况、药物治疗的不良副作用和骨折)引起。世界卫生组织估计，骨质疏松症仅在美国、欧洲和日本就影响7500万人，并且是骨折的重要危险因素。通常，整个骨损失代表有效治疗很少的病理状态。相反，治疗聚焦于固定、运动和饮食调整，而不是直接促进骨骼生长和增加骨密度的药剂。关于骨质疏松症，雌激素、降钙素、骨钙素与维生素K和高剂量的膳食钙都用作治疗性干预。骨质疏松症的其他治疗方法包括双膦酸盐、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)拟钙剂、他汀类、合成代谢类固醇、镧和锶盐以及氟化钠。然而，此类治疗剂经常与不希望的副作用相关。对于导致骨损伤或骨脱矿质作用的疾病，需要新型且有效的治疗方法。

发明概述

本发明的特征在于包含细胞外激活素受体IIa型(ActRIIa)变体的多肽。在一些实施方案中，本发明的多肽包含与Fc结构域单体或部分的N-或C-末端融合的细胞外ActRIIa变体。此类部分可以例如通过氨基酸或其他共价键连接。包括与Fc结构域单体融合的细胞外ActRIIa变体的多肽也可以通过两个Fc结构域单体之间的相互作用形成二聚体(例如，同二聚体或异二聚体)。本发明的多肽可用于例如增加受试者中的骨量或骨矿物质密度，所述受试者具有涉及骨损伤的疾病或病况，例如原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化症、骨折、骨癌或癌症转移相关的骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关的骨损失、饮食相关的骨损失、与肥胖治疗相关的骨损失、低重力相关的骨损失或固定。进一步，本发明的多肽还可用于影响受试者中的肌肉生长抑制素、激活素和/或骨形态发生蛋白9(BMP9)信号传导，所述受试者具有发展涉及骨损伤或骨脱矿质作用的疾病或病况的风险或具有涉及骨损伤或骨脱矿质作用的疾病或病况。

在一个方面，本发明的特征在于包含细胞外激活素受体IIa型(ActRIIa)变体的多肽，所述变体具有以下序列：