[发明专利]多糖涂层

说明书

本发明涉及用于涂覆球囊导管的球囊的方法，其中，用含有多糖的第一溶液至少部分地润湿球囊的表面，并且用含有活性剂的第二溶液润湿球囊表面的被第一溶液润湿的部分。以此方式，球囊提供有在球囊膨胀时得以有效地施加到血管内壁上的活性剂层，并且导致活性剂的延迟的持久释放。

本发明涉及用于涂覆球囊导管的球囊的方法，其中，用含有多糖的第一溶液至少部分地润湿球囊的表面。此外，本发明涉及球囊和球囊导管本身。

在医学上，所谓的“微创程序”发挥着越来越大的作用。为了治疗诸如动脉硬化等血管收缩，经常采用借助球囊扩张的经皮腔内血管成形术(PTA)。为此，在远端区域设有通过流体的横向进给(infeed)而可膨胀的球囊的球囊导管在引导导管的帮助下到达狭窄部位(血管收缩)。球囊在狭窄部位膨胀，使得阻止血液流动的沉积物/斑块被压于血管壁上或压入血管壁中，从而恢复未受阻的灌注。在成功治疗并随后折叠/塌缩球囊后，将球囊导管从血管系统中撤回并取出。

然而，在最初成功的血管成形术之后，在某些情况下，在治疗的血管区域可能会出现新的收缩。这种再狭窄通常是由于血管相应区域中的细胞所致，即血管的细胞生长到血管腔中，并导致血流再次受阻。为了防止这种情况，越来越多地使用涂覆有医疗物质的球囊导管。这类医疗物质通常对增殖，特别是对平滑肌细胞(SMC)具有抑制作用，并由此应防止由于这些细胞过度生长而引起的再狭窄。医疗物质位于球囊的外部，并在球囊扩张期间从球囊转移到血管内壁或转移进入血管内壁。

通常，通过将溶解在溶剂中的活性成分施加到球囊的表面来涂覆球囊导管的球囊，同时在施加溶液之后溶剂蒸发。然后，活性剂会以层的形式存在于表面上，并且可以在发生球囊扩张时施用。已经证明，通过这种涂覆方法，活性剂粘附于球囊上尤其是有问题的。

例如，在公布US 5,102,402和US 6,129,705中已经提出了如何改善活性剂在表面上粘附的信息。公布US 5,102,402描述了一种涂覆有医疗物质的球囊导管。在其第一变体中，填充有活性剂或药物的微胶囊被以叠层的方式包封在球囊表面中，并且以此方式被机械地保持在它们的相关位置。在第二变体中，微囊借助于胶黏剂附着于球囊表面。

公布US 6,129,705包含对球囊导管的描述，该球囊导管的表面设有涂层，填充有活性剂的微胶囊完全包埋于其中。然而，要指出的是，将活性剂填充到微胶囊中，然后将微囊附着到球囊表面或将其包埋于球囊表面中是相对复杂并且因此昂贵的过程。

基本上，希望球囊导管的球囊的表面提供有均匀且可再现的药物负载，并且同时具有将药物均匀且快速地递送到体内周围组织的特征。

根据在WO 2010/009904 A2中详细解释的方法，球囊的表面首先应当用活性剂的第一溶液处理，然后用相同活性剂的第二溶液处理。以这种方式产生了较脆的白垩状表面，与通过仅用第一溶液处理产生的表面涂层相比，当将球囊压在要处理的血管的内壁上时，该表面导致活性剂的释放得到改善。

在过去，已经证明，在球囊膨胀过程中迅速发生有效成分的转移对于治疗的成功至关重要，这是由于球囊可以膨胀最大30-60秒，尤其是在冠状血管中。在超过此期限的情况下，则可能会发生缺血性疾病状况，甚至是危及生命的梗死。然而，已知的药物涂覆球囊通常需要更长的时间来充分有效地释放活性物质。由于必须遵守的较短球囊膨张时间，这或者导致上述缺血性问题或者导致药物递送不足。

已知的药物涂覆球囊的另一个问题是，在取出球囊导管后，治疗部位处的药物/医疗物质的浓度非常迅速地降低。因此，必须确保释放的活性成分在血管壁上保留更长的时间，以确保其可以被逐渐吸收并且不会被血流冲走。

因此，本发明的目的是提供用于涂覆球囊导管的球囊或球囊/球囊导管的方法，其中，一方面，涂层能够使活性物质在球囊膨胀过程中从球囊快速转移至血管壁，另一方面，在转移之后，可以实现活性物质的改善的长期效果。