[发明专利]4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-D]嘧啶-7-甲酰胺的盐及其结晶型

说明书

本发明涉及4‑氨基‑N‑(1‑((3‑氯‑2‑氟苯基)氨基)‑6‑甲基异喹啉‑5‑基)噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑7‑甲酰胺的盐的结晶型，以及包含其的药物组合物。所述化合物的盐的结晶型可容易地用于制备包含其作为活性成分的药物组合物。

技术领域

本发明涉及4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺的盐、其结晶型及其药物组合物。

背景技术

PCT申请WO 2013/100632公开了化合物4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺(本文中称为式(I))。该化合物为pan-RAF抑制剂且具有针对RAF、FMS、DDR1和DDR2激酶的选择性抑制活性。

在以上引用的参考文献中制备的式(I)的化合物为无定形固体。与结晶型相比，无定形形式通常不适合大规模生产药物，并且溶解性差。

药剂的不同结晶型可在稳定性、溶解性、溶出速率、硬度、可压缩性和熔点以及其它物理和机械性质方面提供不同和改进的性质。

发明公开内容

技术问题

在化学和治疗领域中，需要鉴定具有改善的物理化学性质的式(I)的新的盐和结晶型，以及可再现地产生此类盐和结晶型的方法。

问题的解决

本发明涉及pan-RAF抑制剂式(I)的盐和结晶型，其具有系统命名4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺，并可表示为下式：

式(I)的化合物由化学结构和化学名称描述。在化学结构和化学名称之间有任何不一致的情况下，以化学结构为准。

在一些实施方案中，提供结晶型的式(I)化合物4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在一些其它实施方案中，提供式(I)的盐，其中所述盐选自盐酸盐、硫酸氢盐、对甲苯磺酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。

在一些此类实施方案中，盐选自双-盐酸盐、双-硫酸氢盐、双-对甲苯磺酸盐、双-乙磺酸盐和双-甲磺酸盐。

在一些其它实施方案中，提供如下结晶的式(I)的双-盐酸盐多晶型I：

式(I)双-盐酸盐多晶型I：(a)为三水合物；且(b)其特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ±0.2°值处具有3个或更多个峰：5.89°、7.77°、8.31°、11.80°、16.68°、23.22°、23.69°、26.89°、27.51°和29.53°。

在一些其它实施方案中，提供药物组合物，其包含本发明的式(I)盐和结晶型的任一种以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一些其它实施方案中，提供一种用于预防或治疗哺乳动物中的细胞生长异常疾病的方法，其中所述细胞生长异常疾病由蛋白激酶异常活化引起。该方法包括向哺乳动物给药药物组合物，其包含本发明的式(I)盐和结晶型的任一种以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些此类实施方案中，哺乳动物为人。