[发明专利]提高患有多囊卵巢综合征的雌性受试者的胚胎着床率的方法

说明书

本发明涉及提高子宫胚胎着床率的方法，防止患有PCOS的女性受试者胚胎着床失败以及改善妊娠率，所述方法包括向患有PCOS的雌性受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D‑手性肌醇的组合物。本发明还涉及组合物，所述组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D‑手性肌醇，其用于治疗或预防女性受试者的PCOS用途，以及用于治疗或预防患有多囊卵巢综合征的女性受试者的不孕症用途，或者用于在患有多囊卵巢综合征并接受卵巢刺激治疗的女性受试者中预防或降低卵巢过度刺激综合征的风险用途。本发明还涉及软胶囊，包括a)软胶囊壳和b)药物组合物，所述药物组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D‑手性肌醇。

技术领域

本发明涉及提高胚胎着床以及治疗多囊卵巢综合征(PCOS)症状的方法的领域。

背景技术

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种复杂且异质性的疾病，其中并存伴有代谢问题的妇科疾病。欧洲人类生殖与胚胎学学会和美国生殖医学学会在鹿特丹就PCOS的诊断已达成共识，要求达到三个标准中的两个：临床和/或生化高雄激素血症、少排卵或无排卵和超声检查多囊卵巢(鹿特丹ESHRE/ASRM赞助的PCOS共识研讨会组2004)。但是，使用鹿特丹标准可能会增加PCOS的高患病率，并且目前，PCOS是女性中最常见的内分泌病，影响了全球7-14％的育龄妇女(Bozdag et al.,Hum Reprod.2016Dec；31(12):2841-2855)。

高雄激素血症(痤疮、脂溢性多毛症和雄激素性脱发)和肥胖症的表现通常为android型，以及因子宫内膜增生引起的少经、继发性闭经和功能失调是PCOS的临床表现。患有PCOS的女性的特点还在于心血管疾病风险相关的指标升高、卵巢激素失调(导致囊肿的出现)和胰岛素抵抗增加。

本治疗旨在纠正与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关的高雄激素血症、慢性无排卵和代谢改变。在这方面，为了改善胰岛素抵抗，已经使用了诸如二甲双胍、曲格列酮和肌醇(D-手性肌醇(DCI)或肌醇(MI))的化合物。

对于MI而言，尽管它对PCOS的治疗也很有效，但所需剂量却是DCI所用剂量的4倍之多。MI是人体中最丰富的肌醇，是DCI的前体，DCI通过胰岛素依赖性差向异构酶从MI合成。每个器官的转换水平是特定的，因而不同器官的MI/DCI比值是变化的。

在生殖水平上，已在卵巢卵泡中检测到肌醇，它似乎也参与了卵母细胞的减数分裂。与所有其他组织不同，在患有PCOS的女性卵巢中，存在MI缺乏，并伴随DCI比例增加。已经观察到，含有MI的膳食补充剂与排卵和自然怀孕有关。确实，在随机临床试验中，接受生殖治疗的PCOS患者在接受MI治疗后，诸如FSH要求、成熟卵母细胞数量和胚胎质量等生殖变量得到改善，脂肪分布和超重也有所改善(Papaleo E.et al.,Fertik Steru 2009；91:1750-4；Ciotta K.et al.,Eur Rev Med Pharma Col Sci 2011；15509-14)。已显示在体外受精中MI补充剂比DCI补充剂更有效(De Leo V.et al.,Minerva Ginecol 2012；64(6):531-8)。这与MI在卵母细胞质量中的关键作用相一致。事实上，据报道，高浓度的DCI可能会对卵泡质量产生负面影响(Isabelle et al,Journal of Ovarian Research 2012,5:14)。

对于与PCOS相关的生育问题，用MI/DCI组合以40:1的比例进行研究。作者建议根据立体异构体的血浆中比值使用该比例(Unfer V.et al.,Expert Rev ClinPharmacol.2014；7(5):623-31)。推荐的DCI的比例低，是由于PCOS的卵巢中缺乏MI，并且由于差向异构酶活性失调而导致DCI的生产过剩。此外，先前的研究观察到剂量增加对优质卵母细胞的负面影响(Isabella R.et al.,J Ovarian Res.2012May 15；5(1):14)。这项研究表明，对患有PCOS的女性施用DCI会增加未成熟的卵母细胞，减少成熟的MII卵母细胞的数量以及I级胚胎的数量。