[发明专利]在肝脏成像中作为配体的新型DAZA螯合剂

说明书

本发明涉及根据通式I的化合物或其药学可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、立体异构体或溶剂化物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²相互独立地选自氢和烷氧基。式(I)的化合物作为配体适合于制备放射性标记的⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁶⁷Ga、¹¹¹In或^99mTc络合物。本发明进一步涉及制备式(I)的化合物和放射性标记的化合物的方法，以及所述放射性标记的化合物在诸如PET/CT的成像方法、尤其是肝脏的成像方法中的用途。

技术领域

本发明涉及PET/CT肝脏成像中的新型配体以及制备这些化合物的方法。本发明还涉及这些配体在肝脏成像方法中的用途。

背景技术

肝脏成像目前主要通过造影剂增强CT和MRI(后者常采用肝脏特异性造影剂)和闪烁成像(SPECT)进行。在现有技术中已知有各种肝脏特异性MRI造影剂。然而，一些已进行临床试验的已知造影剂(例如，)或已获得批准的造影剂(例如，)存在包括不希望之毒性作用的缺点。此外，使用Ga示踪剂的PET/CT⁶⁸进行肝脏成像的方法多种多样，但均存在与之相关的缺点。表1显示了目前在各种成像方法中使用的造影剂概述。

表1：用于各种成像方法的传统造影剂和放射性示踪剂

所述缺点意味着是目前唯一市售和使用的肝脏特异性造影剂。但是，一个患者剂量的成本很高。延迟成像以及因此必须长期使用MRI扫描仪会产生额外费用。此外，与相关的禁忌症意味着，通常无法进行或仅在术前用药后可能进行实际适用的CT或MRI检查。再者，在植入起搏器的患者和患有幽闭恐惧症患者中无法进行大量MRI检查。

WO2014198478 A2公开了基于1,4-二氮杂环庚烷-6-胺(DAZA)框架的双官能螯合剂，其用于无创分子成像。2-羟基苄基取代的DAZA单元作为⁶⁸Ga的配位单元。然而，特异性生物分布的性质只能通过DAZA的特定取代基非常费力地实现，该特定取代基连接了偶联单元和靶向单元。

从文献中也已知的是所谓的DATA螯合剂，其非限制性实例包括配体AAZTA和AAZ3A^24.25。其特征在于氮原子与乙酸基团或长链羧酸(例如，戊二酸²⁶)、甲基基团、膦酸盐或能够配位的环系统发生官能团化。^24,25,27-41在这里，1,4-二氮杂环庚烷-6-胺通常通过官能团(例如甲基、苯基⁴²或双功能结构的连接物^30,31,33)在DAZA环的C1碳原子处延伸。此外，已知含氨基酚盐的配体范围很广，可以通过邻羟基苄基单元(例如，以酚盐或儿茶酚盐的形式)与开链结构(例如，HBED⁴³和TREN衍生物^44-48)和大环(如环^49-54和TACN^55-59)的连接进行分类。这些多数情况下已作为⁶⁸Ga的配体进行了研究。^43.55.60

发明内容

本发明的目的是提供用于PET/CT肝脏成像的配体，与现有技术已知的配体相比，其性质有所改善，并且可以特别容易地制备，涉及的工作也少。

这一目的是通过提供与通式I对应的化合物、或药学可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、立体异构体或溶剂化物(包括其放射性标记络合物)来实现的：