[发明专利]抗-CD33和抗-CD7组合治疗

说明书

本发明涉及在恶性血液肿瘤的治疗中使细胞抑制剂双重靶向细胞表面受体CD7和CD33。特别地，本发明涉及用于治疗CD7+CD33+恶性血液肿瘤的双特异性结合CD33和CD7的细胞抑制剂。此种试剂可以包含双特异性抗体药物缀合物。

技术领域

本发明涉及在恶性血液肿瘤的治疗中将细胞抑制剂双重靶向细胞表面受体CD7和CD33。

背景技术

急性骨髓性白血病或急性髓性白血病(AML)是涉及骨髓和外周血中的成髓细胞的克隆扩增的异质性恶性血液肿瘤。AML占成人急性白血病病例的90％并且依然是具有暴发性临床过程的主要侵略性疾病。虽然在治疗方案和当前对成功的造血干细胞移植(HSCT)的理解方面有进展，患有AML的患者的死亡率仍较高。在所有被诊断患有AML的成人中，平均仅四分之一将存活5年以上。在年龄超过65岁的人中，预期进一步降低至仅12％存活超过5年(www.cancerresearchuk.org)。这极大地低于在过去数十年接收到高得多的投资的许多其他高发病癌症，如乳腺癌、前列腺癌和肠癌，其中5年存活率现在分别为87％、85％、59％(www.cancerresearchuk.org)。这凸显了在AML中未满足的需求的程度以及将更多投资投资到新疗法中的迫切动机。

目前的指南推荐AML的加强治疗由以下组成：诱导化疗(包括蒽环霉素与阿糖孢苷的组合)，在患者达到临床和血液学缓解后继之以巩固治疗。诱导疗法的支柱由‘7+3’或类似的‘10+3’方案组成，其结合了7或10天的连续输注阿糖孢苷及3天的蒽环霉素。其通常在中等至有利的预后及治疗相关致死率低的情况下被提供给患者。不幸的是，在完全缓解(CR)中最低残存疾病通常持续存在，并且如果停止治疗则复发几乎是不可避免的。因此，任何对诱导疗法具有有利应答的患者应当接受第二诱导方案或继续接受巩固疗法以实现持续的缓解。

蒽环霉素和阿糖孢苷属于抗代谢类的强效细胞毒性药物并且常被用于化疗方案中因为其通过抑制DNA复制靶向具有高的增殖指数(PI)的细胞。致衰性副作用是这些药物的常见现象，因为它们对恶性肿瘤细胞的选择性不足，因此对同样具有很高PI的健康组织显示出明显伤害。常见的副作用包括与高风险的危及生命的感染相关的骨髓抑制、恶心和呕吐、脱发、瘀伤和出血并发症以及肿瘤溶解综合征(www.macmillan.org.uk)。与这些药物相关的毒性程度需要在地区专科医院的感染控制病房内住院治疗。患者必须平均住院4-5周，直到在一个治疗周期后骨髓完全恢复。许多患者，甚至是年轻的患者，都无法在第一个强化治疗疗程中存活下来。

异体造血干细胞移植(HSCT),虽然目前是这种疾病背景下唯一的治愈选择,但仍被认为是许多疾病适应症的最后手段,因为与这种治疗相关的死亡和发病风险高,与治疗有关的死亡率往往高达40％。这种治疗选择依赖于可获得合适的供体，在那些找到供体并挺过手术的患者中，30％-45％的患者将继续复发，许多患者需要再次移植。

60岁的老年患者群体的治疗选择很少，最佳方法尚未确定。细胞遗传学不利的老年患者响应化疗的可能性较小，并且通常更容易出现治疗相关的毒性。低甲基化药物，如阿扎胞苷，最初用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)，最近显示出对老年患者有一定的益处，包括将他们衔接到诱导化疗中以达到CR(De Kouchkovsky,Abdul-Hay,M.(2016)‘Acutemyeloid leukemia:a comprehensive review and 2016 update’.Blood CancerJournal,6 1-10)。

AML是一种难以治疗的疾病，因为许多拟用于靶向治疗的肿瘤抗原对恶性细胞群是非特异性的。AML中所指的传统治疗方法旨在靶向成白血病细胞表面表达的单一抗原。虽然这些治疗方法被认为是“靶向疗法”，但它们所靶向的抗原在健康的免疫系统所必需的一系列健康的造血细胞上也以高水平表达。这些疗法显示的对健康细胞的这种程度的中靶组织外毒性(on-target off-tissue toxicity)，大大限制了其在疾病背景下的效用。这往往导致临床医生别无选择，而只能对患者施用次优剂量，且相当多的患者仅因治疗而死亡。