[发明专利]氨基嘧啶的制备方法和其中间体

说明书

本文提供了一种制备氨基嘧啶和其盐的新颖方法。本文还提供了用于此方法的新颖中间体和其制备。

技术领域

本文提供了一种制备氨基嘧啶和其盐的新颖方法。本文还提供了用于此方法的新颖中间体和其制备。

背景技术

与所有其它细胞相比，骨骼和心肌细胞的细胞骨架是独特的。其由称作肌节的紧密堆积细胞骨架蛋白的近似结晶阵列组成。肌节优雅地组织成细肌丝和粗肌丝的交错阵列。粗肌丝由肌球蛋白构成，肌球蛋白是负责将ATP水解的化学能转换为力和定向移动的马达蛋白。细肌丝由以螺旋状阵列排列的肌动蛋白单体构成。存在四种与肌动蛋白肌丝结合的调节蛋白，这使收缩受到钙离子的调节。细胞内钙流入会引起肌肉收缩；粗肌丝和细肌丝受到肌球蛋白动力结构域(myosin motor domain)与细肌动蛋白肌丝的反复相互作用的驱动彼此滑过。

在人类细胞的十三类不同的肌球蛋白中，肌球蛋白-II类负责骨骼肌、心肌和平滑肌的收缩。这类肌球蛋白与其它十二类不同的肌球蛋白的氨基酸组成和整体结构明显不同。肌球蛋白-II形成同型二聚体，产生经长α螺旋缠绕尾部(long alpha-helical coiled-coiled tail)连接在一起的两个球形头部结构域，形成肌节粗肌丝的芯。球形头部具有催化结构域，在所述催化结构域中，发生肌动蛋白结合和肌球蛋白的腺苷三磷酸酶功能。一旦与肌动蛋白肌丝结合，磷酸的释放(参考ADP-Pi到ADP)导致催化结构域的结构构象改变，这转而改变从所述球形头部延伸的轻链结合杠杆臂域的取向；这种运动称作动力打击(powerstroke)。与肌动蛋白相关的肌球蛋白头部取向的这种变化导致其部分粗肌丝相对于其结合的细肌动蛋白肌丝移动。来自肌动蛋白肌丝的球形头部(Ca²⁺调节的)的非结合连同催化结构域和轻链返回到它们初始构象/取向完成了催化循环，负责细胞内运动和肌肉收缩。

原肌凝蛋白(tropomyosin)和肌钙蛋白(troponin)介导钙对肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用的影响。肌钙蛋白复合物包含三条多肽链：结合钙离子的肌钙蛋白C；结合肌动蛋白的肌钙蛋白I；以及结合原肌凝蛋白的肌钙蛋白T。骨骼肌钙蛋白-原肌凝蛋白复合物可调节一次跨多个肌动蛋白单位的肌球蛋白结合位点。

肌钙蛋白(上述三种多肽的复合物)是与脊椎动物肌肉中的肌动蛋白肌丝紧密相关的辅助蛋白质。肌钙蛋白复合物与原肌凝蛋白的肌肉形式一起介导肌球蛋白腺苷三磷酸酶活性的Ca²⁺依赖性，且由此调节肌肉收缩。肌钙蛋白多肽T、I和C分别由于它们的原肌凝蛋白结合、抑制性和钙结合活性而命名。肌钙蛋白T结合到原肌凝蛋白并且被认为是负责将肌钙蛋白复合物定位于肌肉细肌丝上。肌钙蛋白I结合到肌动蛋白，并且由肌钙蛋白I和T以及原肌凝蛋白形成的复合物抑制肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用。骨骼肌钙蛋白C能够结合至多四个钙分子。研究表明，当肌肉中的钙水平提高时，肌钙蛋白C会暴露出肌钙蛋白I的结合位点，从肌动蛋白募集走肌钙蛋白I。这也引起了原肌凝蛋白分子移位，从而暴露出肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点并且刺激肌球蛋白腺苷三磷酸酶活性。

美国专利8962632公开了1-(2-((((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，一种下一代快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂(FSTA)，对于患有与神经肌肉或非神经肌肉功能障碍、肌肉无力和/或肌肉疲劳有关的衰弱性疾病和病状的人，可能具有治疗作用。

需要以低成本和高总产率和纯度制备此类化合物的改进方法。

发明内容

在一个方面，本文提供了一种制备式(1)化合物或其盐的方法，

所述方法包含：

(i)使式(1A)化合物：

与2-氯-3-氟吡啶反应，以形成式(1B)化合物：