[发明专利](R)-3-(1-(2,3-二氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的延胡索酸盐、制备方法及其用途

说明书

提供了与(R)‑3‑(1‑(2,3‑二氯‑4‑(吡嗪‑2‑基)苯基)‑2,2,2‑三氟乙基)‑1‑甲基‑1‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)脲的延胡索酸盐有关的多种实施方式，和产生和使用所述延胡索酸盐来治疗与胃饥饿素水平升高有关的病况和病症，如过食、酒精成瘾和其它病症(例如，普拉德‑威利综合征)的方法。还提供了与晶体HM04游离碱、HM04延胡索酸盐的不同晶体形式以及产生它们的方法有关的多种实施方式。

本发明申请主张2017年12月11日提交的美国临时专利申请No.62/597,236的权益，该专利申请出于任何目的以其全部内容作为参考并入本文。

技术领域

本发明公开涉及(R)-3-(1-(2,3-二氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲((R)-3-(1-(2,3-dichloro-4-(pyrazin-2-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethyl)-l-methyl-l-(l-methylpiperidin-4-yl)urea，也称为HM04或H0900)的延胡索酸盐(fumarate salt)，它是在与胃饥饿素(ghrelin)水平失调有关的疾病，如暴食(binge eating)、酒精成瘾(alcohol addiction)和其它病症(例如，普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome))的治疗中有用的有效的胃饥饿素/生长激素促分泌素受体(GHS-R1a)拮抗剂。本发明公开还涉及结晶的HM04游离碱、HM04延胡索酸盐的不同晶体形式和生产它们的方法。

背景技术

胃饥饿素是通过胃肠道中的胃饥饿素能细胞(ghrelinergic cell)所产生的生长激素释放肽，它应被理解为起到通过刺激食欲调节能量代谢的神经肽的作用。通过胃饥饿素/生长激素促分泌素受体(GHS-R1a)的胃饥饿素信号转导(ghrelin signaling)的调节，例如抑制，是与高胃饥饿素水平有关的病症的药理学治疗的有吸引力的靶标。使用胃饥饿素调节剂治疗的潜在病症包括过食(如暴食、肥胖症(obesity)、食欲过盛(hyperphagia，或食欲无法控制))、节食后体重回弹(包括节食后食欲过盛)、酒精成瘾和与胃饥饿素水平升高有关的遗传性疾病(例如，普拉德-威利综合征(PWS))。

在10000次分娩中大约出现1例PWS，并且PWS与亲代染色体15的15q11.2区的缺失或缺乏表达有关。PWS的特征包括身材较矮、低肌张力和食欲过盛。生长激素替代经常用于治疗生长缺陷和张力减退。然而，缺少对无法满足的食欲的治疗，并且PWS儿童可以成长为患有肥胖症和2型糖尿病的成人。在PWS中，胃饥饿素水平通常升高；然而，在PWS中，与胃饥饿素信号转导以及食物摄入的关系仍不清楚。参见Purtell L.等人,In adults withPrader-Willi syndrome,elevated ghrelin levels are more consistent withhyperphagia than high PYY and GLP-1levels.Neuropeptides.2011；45(4):301-7；Cummings D.E.等人,Elevated plasma ghrelin levels in Prader Willisyndrome.Nature Medicine.2002；8(7):643-4；DelParigi A.等人,High circulatingghrelin:a potential cause for hyperphagia and obesity in Prader-Willisyndrome.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.2002；87(12):5461-4。

因此，期望发现有效抑制GHSR1a，患者可忍受并且不干扰生长激素的其它功能的治疗。在美国专利No.9,546,157中报道了GHSR1a调节剂，包括抑制剂，如以下所显示的(R)-3-(1-(2,3-二氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(HM04，H0900)。