[发明专利]稳定肽-介导的靶向蛋白降解

权利要求书

1.一种嵌合物，其包含：

与第二部分结合的第一部分；

其中所述第一部分结合被靶向降解的第一蛋白；并且

所述第二部分结合第二蛋白，其中所述第二蛋白是蛋白降解剂。

2.如权利要求1所述的嵌合物，其中所述第一部分和第二部分相互共价连接。

3.如权利要求1所述的嵌合物，其中所述第一部分和所述第二部分通过接头相互连接。

4.如权利要求1至3中任一项所述的嵌合物，其中所述第一蛋白是引起疾病的或疾病相关的蛋白。

5.如权利要求1至4中任一项所述的嵌合物，其中所述被靶向降解的第一蛋白是杀手蛋白、对细胞有害的蛋白、引起神经变性的蛋白、BCL2、BCLXL、MCL-1、BFL-1、BCL-w、BCL-B、EZH2、HDM2/HDMX、KRAS/NRAS/HRAS、MYC、β-连环蛋白、PI3K、PTEN、TSC、AKT、BRCA1/2、EWS-FLI融合蛋白、MLL融合蛋白、受体酪氨酸激酶、HOX同源物、JUN、Cyclin D、Cyclin E、BRAF、CRAF、CDK4、CDK2、HPV-E6/E7、Aurora激酶、MITF、Wnt1、PD-1、BCR、CCR5、细菌蛋白或病毒蛋白。

6.如权利要求1至5中任一项所述的嵌合物，其中所述第一部分包含结合所述被靶向降解的第一蛋白的第一钉合肽。

7.如权利要求6所述的嵌合物，其中所述第一钉合肽不包括Bcl-2同源3(BH3)结构域多肽。

8.如权利要求6所述的嵌合物，其中所述第一钉合肽不包括：(a)来自MCL-1的Bcl-2同源3结构域、(b)BCL2结构域的MCL-1稳定的α螺旋、或(c)MCL-1SAHBD。

9.如权利要求6至8中任一项所述的嵌合物，其中所述第二部分结合所述第一部分的N末端。

10.如权利要求6至8中任一项所述的嵌合物，其中所述第二部分结合所述第一部分的C末端。

11.如权利要求6至8中任一项所述的嵌合物，其中所述第二部分结合至所述第一部分的内部氨基酸位置。

12.如权利要求1至11中任一项所述的嵌合物，其中所述第一部分包含结合所述被靶向降解的第一蛋白的小分子。

13.如权利要求1至11中任一项所述的嵌合物，其中所述第二部分包含结合所述蛋白降解剂的肽降解决定子。

14.如权利要求1至12中任一项所述的嵌合物，其中所述第二部分包含结合所述蛋白降解剂的第二钉合肽。

15.如权利要求1至11中任一项所述的嵌合物，其中所述第二部分包含结合所述蛋白降解剂的小分子。

16.如权利要求1至8中任一项所述的嵌合物，其中所述第二部分包含结合所述蛋白降解剂的第二钉合肽，并且其中所述第一部分结合所述第二部分的N末端。

17.如权利要求1至8中任一项所述的嵌合物，其中所述第二部分包含结合所述蛋白降解剂的第二钉合肽，并且其中所述第一部分结合所述第二部分的C末端。

18.如权利要求1至8中任一项所述的嵌合物，其中所述第二部分包含结合所述蛋白降解剂的第二钉合肽，并且其中所述第一部分结合至所述第二部分的内部氨基酸位置。

19.如权利要求1至18中任一项所述的嵌合物，其中所述蛋白降解剂降解所述被靶向降解的第一蛋白。