[发明专利]治疗癌症的方法和组合疗法

说明书

本发明涉及一种通过在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂来治疗癌症的方法，所述治疗剂基本上由MEK抑制剂和PD‑1结合拮抗剂组成，所述MEK抑制剂为比美替尼或其药学上可接受的盐。

技术领域

本发明涉及可用于治疗癌症的方法和组合疗法。特别地，本发明涉及通过施用基本上由MEK抑制剂和PD-1结合拮抗剂组成的组合疗法来治疗癌症的方法和组合疗法，所述MEK抑制剂为比美替尼(binimetinib)或其药学上可接受的盐。还描述了本发明的组合的药物用途。

背景技术

PD-L1在许多癌症中过表达，并且通常与预后不良有关(Okazaki T等人,Intern.Immun.2007 19(7):813)(Thompson RH等人,Cancer Res 2006,66(7):3381)。有趣的是，与正常组织和外周血中的T淋巴细胞相比，大多数肿瘤浸润T淋巴细胞主要表达PD-1。肿瘤反应性T细胞上的PD-1可能导致抗肿瘤免疫应答受损(Ahmadzadeh等人,Blood 2009 114(8):1537)。这可能是由于利用表达PD-L1的肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相互作用而介导的PD-L1信号传导，从而导致T细胞活化的减弱和免疫监视的逃避(Sharpe等人,Nat Rev2002,Keir ME等人,2008Annu.Rev.Immunol.26:677)。因此，抑制PD-L1/PD-1相互作用可能增强CD8+T细胞介导的肿瘤杀伤。

已经提出通过PD-1直接配体(例如，PD-L1，PD-L2)抑制PD-1轴信号传导作为增强T细胞免疫以治疗癌症的手段(例如，肿瘤免疫)。此外，通过抑制PD-L1与结合伴侣B7-1的结合已经观察到对T细胞免疫的类似增强作用。其他有利的治疗性治疗方案可以将PD-1受体/配体相互作用的阻断与其他抗癌剂结合起来。仍然需要这种有利的疗法来治疗、稳定、预防和/或延迟各种癌症发展。

近年来，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了包括PD-1抗体纳武单抗(Opdivo)和派姆单抗(Keytruda)在内的几种PD-1拮抗剂用于治疗癌症。

促分裂原活化蛋白激酶激酶(也称为MAP2K，MEK或MAPKK)是一种磷酸化丝裂原激化蛋白激酶(MAPK)的激酶。MAPK信号传导通路在细胞增殖、存活、分化、运动和血管生成中起关键作用。已经鉴定出四种不同的MAPK信号传导级联，其中之一涉及细胞外信号调节激酶ERK1和ERK2及其上游分子MEK1和MEK2。(Akinleye,等人,Journal of HematologyOncology 2013 6:27)。MEK1和MEK2的抑制剂一直是抗肿瘤药物发现的焦点。

MEK是多种受体酪氨酸激酶(RTK)(包括VEGF受体、CSF1R和TAM激酶Mer、AXL和Tyro3)的信号传导的关键下游效应物。抑制这些受体下游的MAPK信号传导可通过增强的运输(VEGF受体)、钝化M2巨噬细胞的免疫抑制活性(CSF1R)，并提高免疫系统识别和响应肿瘤微环境中的癌症相关抗原(TAM激酶)的能力来增加肿瘤中存在的CD8 T⁺细胞的数量。后者(被称为免疫原性细胞死亡)的作用是促进肿瘤微环境内CD8⁺效应T细胞和局部引流淋巴结内CD8⁺中央记忆T细胞的扩增，从而进一步增强抗肿瘤免疫应答(Ann.Rev.Immunol.(2013)19:598)。

仍然需要寻找有利的组合疗法来治疗癌症患者或特定癌症患者群体，并可能采用特定的给药方案，以与单药治疗或双药治疗相比改善临床抗肿瘤活性，并任选地改善组合安全性特征。

发明内容

在一个实施方案中，本文提供了一种组合治疗方法，该方法基本上由在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂组成，所述治疗剂基本上由独立地治疗有效量的MEK抑制剂和PD-1结合拮抗剂组成或由其组成，所述MEK抑制剂为比美替尼或其药学上可接受的盐。