[发明专利]作为免疫调节剂的包含神经节苷脂GM3的纳米颗粒

说明书

本发明描述了药用组合物，其活性成分包括以蛋白质过量缀合比的脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)的膜囊泡与神经节苷脂GM3的缀合物，具有给予其作为免疫调节剂的有利特性的与纳米颗粒系统相关的尺寸、表面电荷和形态的特别特征，这是因为其诱导骨髓来源抑制性细胞的适当且显著的减少，对于具有肿瘤的患者的T淋巴细胞应答和存活具有影响。本发明还描述了所公开的药用组合物在治疗癌症，特别是其中骨髓来源抑制性细胞(MDSC)是高的那些癌症类型中的用途；以及在癌症患者中用所述组合物进行治疗的方法，和用于选择接受所述治疗的那些患者的方法。

技术领域

本发明涉及免疫纳米技术和免疫肿瘤学领域，尤其涉及用于治疗具有癌症和/或慢性感染的个体的免疫调节剂。特别地，本发明描述了纳米颗粒免疫调节剂，其专门用于特异性地干扰在这些患者中的骨髓来源抑制性细胞(MDSC)和此外还恢复T细胞应答。

现有技术

近来，通过使用具有诱导长持续时间的目标应答(对于患者的存活具有显著影响)的能力的免疫检查点抑制剂抗体(Abs)，已获得了重要的临床结果。这些调节免疫系统并恢复患者破坏肿瘤细胞的能力的治疗已促成了癌症免疫疗法的新生，其中特别关注于新的免疫调节剂的设计。

然而，存在抗肿瘤免疫应答的其他抑制环路，其是用于开发新的免疫调节剂的重要靶标(Malmberg K.J.等人,(2004)Cancer Immunol Immunother 53(10):879-92)。骨髓来源抑制性细胞(MDSC：myeloid-derived suppressor cell)是由肿瘤所调动的主要细胞群体之一，其具有取消免疫应答的能力(Mantovani A.等人,(2010)Curr Opin Immunol 22(2):231-7；Condamine T.等人,(2011)Trends Immunol32(1):19-25)。特别地，正如Shipp等人在一篇综述文章中所提出的，循环性MDSC的频率是在具有有着各种各样定位的肿瘤的患者中差的预后的一个因素。此外，这些群体的高的循环水平与常规疗法例如化学疗法、放射疗法和甚至抗检查点抗体的较低的益处相关联(Shipp C.等人,(2016)Cell Mol LifeSci 73(21):4043-61)。在人中，作为普遍共识，描述了三个MDSC群体：未成熟的或中间阶段的MDSC(I-MDSC)，其被定义为LIN^-CD11b⁺CD33⁺HLA-DR^-；单核细胞MDSC(mMDSC)，其被定义为CD14⁺HLA-DR^低/-；和粒细胞MDSC(gMDSC)，其具有CD11b⁺CD33⁺CD14^-CD15⁺(CD66b⁺)表型(Bronte V.等人,(2016)Nat Commun 7:12150)。这三个群体被认为是特异于肿瘤的免疫应答的抑制剂(Shipp C.等人,(2016)Cell Mol Life.Sci73(21):4043-61)。

用于抵抗由MDSC诱导的免疫抑制的研究策略集中于三种方法：(1)减少数目；(2)影响其功能；和(3)影响其分化。在这些方向上，已经用所评价的药物中的一些报道了令人鼓舞的结果(Najjar Y.G.等人,(2013)Frontiers in Oncology 3(49):1-9)。