[发明专利]甲氨蝶呤诱导的免疫耐受的生物标志物

权利要求书

1.一种用于治疗需要用治疗剂治疗的受试者的方法，所述方法包括：

(a)向所述受试者施用有效量的甲氨蝶呤；

(b)向所述受试者施用有效量的所述治疗剂；

(c)在施用甲氨蝶呤后至少一天-约30天检测获自所述受试者的样品中的红细胞生成生物标志物；和

(d)基于所述红细胞生成生物标志物的水平与对照的红细胞生成生物标志物的水平比较，在施用或不施用额外的免疫耐受诱导疗法或免疫抑制疗法的情况下继续用所述治疗剂进一步治疗。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述红细胞生成生物标志物的水平变化与红细胞生成的诱导相关。

3.根据权利要求2所述的方法，其中如果所述红细胞生成生物标志物的水平近似等于或小于对照的红细胞生成生物标志物的水平，则步骤(d)包括与用所述治疗剂进一步治疗同时施用所述额外的免疫耐受诱导疗法或免疫抑制疗法；或者，其中如果所述红细胞生成生物标志物的水平相对于对照的红细胞生成生物标志物的水平是升高的，则步骤(d)包括继续用所述治疗剂进一步治疗而不施用所述额外的免疫耐受诱导疗法或免疫抑制疗法。

4.根据权利要求3所述的方法,其中所述红细胞生成生物标志物是不成熟的成核红细胞的水平、不成熟的网织红细胞分数或细胞核酸含量。

5.根据权利要求3所述的方法,其中所述红细胞生成生物标志物是血细胞比容或血液血红蛋白含量。

6.根据权利要求3所述的方法,其中所述检测所述红细胞生成生物标志物是检测与红细胞生成相关的基因的表达，其中所述与红细胞生成相关的基因是与血细胞生成、铁离子稳态、红细胞分化的调控和血红素代谢中的一种或多种相关的基因。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述与红细胞生成相关的基因是编码转铁蛋白受体、转铁蛋白、Ly76(Ter-119的抗原)、CD44、CD235a、ALAS2或GATA-1的基因。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述转铁蛋白受体是转铁蛋白受体1(CD71)。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中检测所述与红细胞生成相关的基因包括检测所述与红细胞生成相关的基因的RNA转录物或检测所述与红细胞生成相关的基因的蛋白产物。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述蛋白产物是血红蛋白。

11.根据权利要求3所述的方法，其中所述红细胞生成生物标志物是与红细胞生成相关的辅因子。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述与红细胞生成相关的辅因子是卟啉、含卟啉的化合物或四吡咯。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述样品是血液样品。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述血液样品是包含外周血单核细胞(PBMC)的血液级分。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述血液样品是血清样品或血浆样品，且检测所述生物标志物是检测与红细胞生成相关的基因的表达。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述对照是历史对照或安慰剂对照。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述有效量的甲氨蝶呤在单个周期中或在三个周期中施用。