[发明专利]包含鞘磷脂的脂质体

说明书

本发明涉及脂质体。所述脂质体包含在脂质双层中的鞘磷脂。所述脂质体被配置为穿过血脑屏障，用于治疗神经退行性疾病和脊髓损伤。所述脂质体基本上不含神经节苷脂。本发明还涉及生产脂质体的方法以及涉及脂质体作为药物的用途。

本发明涉及脂质体、制备脂质体的方法和用于作为药物的用途的脂质体。

脂质体是具有至少一个脂质双层的球形囊泡。脂质体也可以是多囊泡脂质体，其中一个囊泡含有一个或多个较小的囊泡。脂质体具有被脂质双层形式的疏水膜包围的水溶液核心。

对于各种药物，尤其是肠胃外给予的药物，已经提出使用脂质体用于药物递送。脂质体具有通过限制血流中游离药物的浓度而在延长的时间段内提供所给予的药物的受控的“贮库”释放，以及降低药物的副作用的潜力。脂质体还可以以治疗上有利的方式改变药物的组织分布和摄入，并且可以通过实现较不频繁的给药增加治疗的便利性。例如，脂质体可以将包封的活性成分直接转运到疾病部位，包括肿瘤细胞和炎症部位。活性成分可以在治疗部位从脂质体直接释放。因此，需要较低剂量的活性成分，并且副作用因此受到限制。

然而，根据靶细胞，脂质体需要被修饰以确保药物在期望的治疗部位的释放。

开发治疗神经退行性疾病和脊髓损伤的药物递送系统特别具有挑战性，因为这样的系统需要到达大脑和/或脊髓。但是，由于血脑屏障，即构成中枢神经系统和全身血液循环之间的保护性屏障的特殊组织层的限制性质，这样的系统的开发仍然颇具挑战性。

过去，已经做出了不同的努力来使用脂质体治疗神经退行性疾病。WO2014/000857描述了包含磷脂酸和/或心磷脂以及载脂蛋白E(ApoE)作为活性成分的脂质体在治疗阿尔茨海默病中的用途。尽管采用这样的脂质体治疗后可以在边缘系统的细胞外和细胞内水平上减少与阿尔茨海默病相关的淀粉样斑块形成，但越来越多的来自人临床试验的证据表明，斑块形成是疾病的症状，而不是原因。多项3期临床研究并未证明消除斑块减缓了人的疾病进展。最近的科学文献表明，WO2014/000857中描述的100nm粒径太大，而无法有效地通过血脑屏障(Saraiva C.et al.,2016J Controlled Release；Betzer O.et al.,2017Nanomedicine(London))。

在阿尔茨海默病的实例中，已经进行了进一步的努力以开发治疗。一个最近的实例是开发针对阿尔茨海默病的基于抗体的疗法，该疗法旨在清除β淀粉样蛋白斑块。但是，越来越多的来自临床试验的证据表明，旨在清除β淀粉样蛋白的单克隆抗体未给阿尔茨海默病患者提供益处(N Engl J Med.2017May 4；376(18):1706-1708.和Nature.2016Nov23；540(7631):15-16和Alzheimers Dement.2016Feb；12(2):110-120。因此，仍然需要发现用于治疗阿尔茨海默病的替代方法。

WO2008/033253A2描述了脂质体复合物用于穿过血脑屏障递送药剂以治疗神经退行性疾病的用途。所述脂质体是由磷脂制备的，并与药剂结合。此外，所述脂质体被连接至脂质体的含唾液酸的分子，例如神经节苷脂修饰。所述含唾液酸的分子可以充当靶向剂，例如基于抗体的试剂或肽类似物，与脂质体外表面之间的连接体，或者可以连接至脂质体外表面以防止脂质体被身体的网状内皮系统清除。在任何情况下，根据WO2008/033253，都需要含唾液酸的分子来确保靶向剂转运到大脑。

WO2007/044748公开了一种含有鞘磷脂的脂质体的药物组合物，用于治疗涉及与膀胱过度活动症相关的神经性疼痛和异常肌肉收缩的障碍。所述脂质体通过薄膜水合作用产生。

WO2009/150686公开了能够有效结合β淀粉样肽并且用于治疗、预防和诊断阿尔茨海默病的脂质体。所述脂质体通过挤出产生。

这样的脂质体的缺点是工业规模生产相当费力且昂贵。此外，以化学方法连接到脂质体表面的靶向部分可能产生异物分子结构，其可能是免疫原性的并可能引起药物不良反应。相反地，在该专利申请中描述的本发明的脂质体膜基本上不含异物分子，实现高生物相容性。