[发明专利]含有无可可碱的可可的口服剂型

说明书

公开了用于经口给予药物活性成分的稳定剂型，其中通过使用无可可碱的可可掩盖由药物活性成分和/或助剂在患者口腔和咽腔中的释放引起的任何令人不快的味觉。

技术领域

本发明涉及用于经口给予药物活性成分的剂型，其中通过添加无可可碱的可可来掩盖任何令人不快的味觉。提到的剂型是在口腔和咽腔中释放活性成分的剂型。待掩盖的味觉归因于一种或多种药物活性成分、一种或多种助剂、或药物活性成分(一种或多种)与助剂(一种或多种)的组合。

现有技术

除了无需咀嚼而吞咽并在胃肠道中释放活性成分的口服药物例如片剂或胶囊之外，还存在可经口给予的剂型，其中含有的活性成分已经在口腔和咽腔中释放，然后被吞咽并在胃肠道中吸收，或者在此之前已经通过口腔粘膜部分或完全吸收。

这些剂型特别用于吞咽例如片剂或胶囊的剂型有困难的患者，这可包括老年患者和儿科患者。活性成分已经通过口腔粘膜吸收的剂型另外的优势在于避免肝首过和发生活性成分的代谢。因此防止可能与之相关的降低的治疗效果和提高的副作用。另外，通过口腔粘膜吸收导致与活性成分仅在胃肠道中吸收一次的剂型相比起效更快。这样的剂型特别在癌症患者的治疗时，用于抑制化疗期间的呕吐，和用于戒烟，因为这是特别希望迅速起效的地方。

产品和NiQuitin是提供以上提到优势的产品实例。含有阿片类芬太尼的适用口含的膜，在给药后15至30分钟内溶于口腔中，在此期间活性成分可被吸收到口腔粘膜中。将口服膜放在舌上，它在数秒内溶解。活性成分与唾液一起吞咽并在胃肠道中吸收。NiQuitin其为口服摄取的膜，在三分钟内溶于口腔中。活性成分烟碱部分地通过粘膜吸收，在吞咽后部分也通过胃肠道吸收。

然而，活性成分在患者的口腔和咽腔中的释放可与出现令人不快的味道有关，这取决于相应的活性成分。几个世纪以来已经知道许多活性成分可具有令人不快的苦的味道(参见Heinrich Hoffmann，Der Struwwelpeter，第一版，1846，第5页：“Und der HerrDoktor sitzt dabei und gibt ihm bittre Arzenei.”)。尤其在儿童中，这降低依从性，并因此降低治疗的成功。但是在癌症患者中，尽管化疗时巨大的疾病负担，但是由于摄取药物时的负面味觉，也可观察到依从性的降低(例如在以上提到的的情况下)。

因此，在这些剂型的制剂开发中必须特别注意，以便避免在给药期间可能由药物活性成分(一种或多种)、助剂(一种或多种)或它们的组合引起的令人不快的味觉。

然而，对于整体吞咽并在胃肠道中释放含有的活性成分的固体剂型而言，可通过功能性包衣容易确保味道掩盖，所述功能性包衣确保活性成分仅在预期吸收位置处释放，对于应在口腔和咽腔中已经释放活性成分的剂型的挑战大得多。

可将之前已知的改善口服药物制剂味道的措施分成以下三组：a)通过认知假象来掩盖：添加甜味剂和香料；b)通过降低游离活性成分分子的浓度来掩盖：形成分子络合物(包括环糊精包合物化合物)，形成离子交换络合物，使用另一种抗衡离子，形成活性成分的非离子形式，在悬浮液中颗粒成膜；c)通过减小受体接触时间来掩盖：提高粘度，使用亲脂性溶媒，形成微粒状溶液(例如悬浮液)。还可以使用这些措施的组合。

然而在意图通过口腔粘膜吸收活性成分的剂型情况下，b)和c)中的措施是不可能的，因为它们极大地减小活性成分在口腔和咽腔中的吸收速率。a)中的措施又具有缺点，即甜味水果成分的添加产生过量的甜味，这例如吸引儿童过量地或无意地服用药物。应注意：“一种药物产品不应味道像糖果！”。此外，一些甜味剂例如阿斯巴甜具有苦的余味，这感觉令人不快。许多患者发现味道令人不快的商品中的其它的甜味剂例如乙酰磺胺酸钾不足以抑制令人不快的味道。