[发明专利]过继性细胞治疗的先天寻靶

说明书

提供了将过继性细胞治疗标靶至特定疾病部位的治疗方式，包括使用PRR配体的特定细胞库。实际上，先天性免疫系统信号被激发，以便促进过继免疫细胞归巢至疾病部位，例如至实体瘤部位。

技术领域

公开了医学领域的若干项创新，包括癌症的治疗，涉及抗原寻靶细胞疗法结合使用含有先天免疫原(如微生物成分)的组织特异性制剂。

背景技术

在脊椎动物中，免疫调节的一个重要方面涉及先天性免疫系统和适应性免疫系统的协同活动。这种协同活动涉及免疫细胞内的代谢、酶和分子遗传学变化，精心设计了细胞、细胞因子和趋化因子通讯通路的复杂系统，介导这些互补系统不同组分的协同活性(参见IwasakiMadzhitov，2015，自然免疫学16：343-353；WO0209748；WO03051305；Turner等人，2014，BBA-分子细胞研究1843：11 2563-2582)。该协同活性的一个方面是识别先天性免疫系统模式识别受体(PRR)的配体可用作疫苗佐剂以改善适应性免疫应答的基础(参见Maisonneuve等人，2014，PNAS 111(34)，12294-9；WO2007035368)，PRR配体的特定库可一起配制为位点特异性免疫调节剂，在靶组织中激发治疗性免疫应答(见WO2017185180)。

免疫记忆涉及B细胞和T细胞受体对特异性抗原的识别，是适应性免疫系统的一个长期公认的核心特征，也是疫苗效能的基础(参见自然免疫学，聚焦免疫记忆：2011年6月，第12卷第6期，第461-575页)。先天免疫记忆是一种最近被认识的、尚未被充分了解的免疫系统特征(参见Netea等人，2015，自然免疫学16，675-679；和Bordon，2014，自然免疫学综述，14，713)。

已经描述了过继转移细胞治疗(ACT)，涉及广泛免疫细胞的过继转移，包括γδT细胞、工程T细胞(如嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)修饰的T细胞、TCR-Tg细胞)、淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、自然杀伤(NK)细胞(包括CAR NK细胞和NK T细胞)、细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞(如NK细胞、树突细胞(DC)和T细胞)；TRUCKs(携带有效负载的CAR T细胞)和同种异体CAR T细胞。

CAR T细胞疗法是ACT治疗的一种形式，已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗儿童和青少年急性淋巴细胞白血病(ALL)和成人晚期淋巴瘤。CAR是模块化膜受体，具有确定的胞外单链可变片段(scFv)，来源于作为CAR靶标结合域的抗体；连接胞外scFv与胞内信号域的铰链/连接区；以及细胞内信号域，包括单个CD3ζ链(第一代CAR)、CD3ζ链结合共刺激CD28、4-1BB或OX-40(第二代CAR)之一的细胞内信号域，或CD3ζ链与来自两个共刺激分子(第三代CAR)的串联细胞内信号域结合。在第二代和第三代CAR中额外包含共刺激信号结构域可增强CAR T细胞在体内的持久性，并导致抗肿瘤活性增加(Brentjens，R.J.等人，临床癌症研究，2007年9月15日，13(18Pt 1)：5426-35；Milone，M.C.等人，分子治疗，2009年8月，17(8)：1453-64.；Kowolik，C.M.等人，癌症研究，2006年11月15日；66(22)：10995-1004；WO2016073629；Savoldo，B.等人，临床研究杂志，2011年5月，121(5)：1822-6)。CAR促进T细胞对肿瘤细胞的特异性，并以不依赖于HLA/MHC-的方式与靶肿瘤抗原结合，从而激活CAR T细胞的抗肿瘤效应或功能。