[发明专利]具有增强的抗肿瘤作用的新型化合物

说明书

一种式(I)的化合物，其中，‑R基团可以表示＝O或‑H，是具有显著的体内抗肿瘤作用的新型抗增殖剂，特别显示出针对不同来源的淋巴瘤的广谱活性，

背景技术

尽管在药物和医学研究中取得了进展，但肿瘤仍然对生活质量和预期寿命造成了巨大挑战。其中，包括慢性淋巴细胞白血病的淋巴瘤是一组起源于淋巴样细胞的肿瘤(Swerdlow,et al 2016)，是最常见的癌症之一，占成人中所有新病例的约5％，在儿童和青少年中最高达25％(Siegel,et al 2016,Stewart and Wild 2014)。淋巴瘤包括60多种根据组织学特征、免疫表型特征、遗传特征和临床特征的组合进行区分的不同实体或临时实体(Swerdlow,et al 2016)。最常见的淋巴瘤亚型是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，占所有淋巴瘤的30％-40％(Sehn and Gascoyne 2015)，并且其包括至少两种主要的亚型，生发中心B细胞(GCB)型和活化B细胞样(ABC)型(Sehn and Gascoyne 2015,Swerdlow,et al2016,Testoni,et al 2015)。大多数DLBCL患者可以使用诸如R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)的方案进行治疗，但他们中的30-40％患有难治性疾病或经历复发，表明需要进一步的治疗。依鲁替尼(Imbruvica)是具有以下结构的一种小分子药物：

其与B细胞中重要的蛋白质布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)永久结合；该药物用于治疗B细胞癌。

目前，仍在继续努力寻找抗肿瘤药，以扩大可用产品的范围，减少不良副作用，在耐药性的情况下提供其他选择，鉴定对特定形式的肿瘤具有足够广谱的活性和/或优先活性的抗肿瘤药。特别地，由于在治疗中批准的有效产品的数量相对较少，像淋巴瘤和白血病这样的液体肿瘤仍然是重要的研究领域。

发明内容

本发明的申请人合成了具有以下结构(I)的新化合物：

其中，基团-R可以表示＝O或-H。生物学测试表明本发明化合物具有出乎意料的强效的抗增殖活性，并在体内具有显著的抗肿瘤作用；特别是对各种来源/症状的淋巴瘤和白血病(例如：B细胞淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、T细胞白血病等)具有广谱活性。本发明涉及式(I)的化合物本身，以及它们在治疗中的用途，在治疗肿瘤中的用途，特别是在治疗白血病和淋巴瘤中的用途；本发明还包括本发明化合物的生产方法，以及包含它们的药物组合物。

附图说明

图1.EG-011在15个DLBCL细胞系中的IC50值的分布。将细胞系处理72小时。X轴，ABC，活化B细胞样DLBCL；GCB，生发中心B细胞DLBCL。Y轴，IC50值，以nM为单位。

图2.EG-011在2个PLL、9个MCL和4个HL细胞系中的IC50值的分布。将细胞系处理72小时。X轴，PLL，慢性淋巴细胞白血病；MCL，套细胞淋巴瘤；HL，霍奇金淋巴瘤。Y轴，IC50值，以nM为单位。

图3.EG-011在2个PLL、9个MCL和4个HL细胞系中的IC50值的分布。将细胞系处理72小时。X轴，ALCL，间变性大T细胞淋巴瘤；CTCL，皮肤T细胞淋巴瘤；PTCL，外周T细胞淋巴瘤；ATCL，急性T细胞白血病。Y轴，IC50值，以nM为单位。

图4.细胞周期阶段分布。OCI-LY-19和REC1用两种不同浓度的EG-011(500nM和2000nM)处理72小时。

图5.细胞周期峰表示，参考图4中报告的实验。