[发明专利]抗B7-H3抗体

说明书

本发明涉及与B7H3(B7‑H3)分子的胞外区结合的抗体及其免疫反应性片段及其用途，尤其是在癌症治疗中的用途。本发明尤其涉及人源化抗B7‑H3抗体及其抗原结合片段，其能够增强针对癌性细胞的免疫系统活化。

本发明涉及与B7H3(B7-H3)分子的胞外区结合的抗体及其免疫反应性片段及其用途，尤其是在癌症治疗中的用途。本发明尤其涉及人源化抗B7-H3抗体及其抗原结合片段，其能够增强针对包括癌性细胞在内的患病组织的免疫系统活化。

发明的背景

B7同源性3蛋白(B7-H3)(也称为CD276和B7RP-2，在本文中称为“B7-H3”或“B7H3”)是免疫球蛋白超家族的I型跨膜糖蛋白。目前，已发现B7超家族的七个成员：B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、可诱导的共刺激配体(ICOS-L)、程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡配体2(PD-L2)、B7-H3和B7-H4(Collins,M.等(2005)“The B7 Family of Immune-RegulatoryLigands,”Genome Biol.6:223.1-223.7)。

人B7-H3包含推定的信号肽，V样和C样Ig结构域，跨膜区和胞质区。存在两种人B7-H3的同种型，即具有单个IgV-IgC样结构域的2IgB7-H3同种型(2IgB7-H3同种型)和具有IgV-IgC-IgV-IgC样结构域的4IgB7-H3同种型。人组织和细胞系中主要的B7-H3同种型是4IgB7-H3同种型(Steinberger等人,J.Immunol.172(4):2352-9(2004))。

B7-H3在包括自然杀伤(NK)细胞、T细胞和抗原提呈细胞(APC)在内的许多免疫细胞中无基础性表达的，但其表达是可诱导的，例如，通过细胞因子，如IFN-γ和GM-CSF诱导(Sharpe,A.H.等(2002)The B7-CD28 Superfamily,Nature Rev.Immunol.2:1 16-126)。B7-H3转录本还在多种人类组织中表达，包括结肠、心脏、肝脏、胎盘、前列腺、小肠、睾丸和子宫，以及成骨细胞、成纤维细胞、上皮细胞和非淋巴谱系的其他细胞(Nygren等.FrontBiosci.3:989-93(2011))。然而，正常组织中的蛋白表达通常维持在低水平。

B7-H3还在多种人类癌症中表达，包括前列腺癌、透明细胞肾细胞癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌、急性髓细胞性白血病(AML)，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、肾癌、肝细胞癌、肾癌、头颈癌、下咽鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、子宫内膜癌和泌尿道上皮细胞癌。

已特异性结合B7-H3的抗体和其他分子已有描述(参见，美国专利号7,527,969；7,368,554；7,358,354；和7,279,567；PCT公开号WO 2008/116219；WO 2006/016276；WO 2004/093894；WO 04/001381；WO 2002/32375；WO2002/10187和WO 2001/094413,EP 1292619B)。尽管已存在这所有的抗体和分子，我们仍需要改进的，能够结合癌细胞并促进或介导针对癌细胞的免疫应答的抗体或分子，从而用以诊断和治疗这些癌症。

发明概述

本文提供的抗体及其免疫反应性片段以高亲和力结合在细胞(例如，癌细胞)上表达的B7H3(B7-H3)分子，并促进针对癌细胞的有效免疫应答。本文提供的抗体及其免疫反应性片段能够增强免疫系统的活化，由此提供重要的治疗和诊断剂，用于靶向与B7-H3分子的表达和/或活性相关的病理状况。因此，本发明提供了与B7-H3结合有关的方法、组合物、试剂盒和制品。