[发明专利]抗-IL-25抗体及其用途

说明书

本发明提供针对(人)IL‑25的抗‑IL‑25抗体；提供这样的抗体的氨基酸序列以及编码的核酸序列；提供包含这样的抗体的组合物(并且特别是药物组合物)；并且提供这样的抗体和组合物的用途。

发明领域

本发明涉及针对(人)IL-25的抗-IL-25抗体；涉及编码这样的抗体的核酸；涉及包含这样的抗体的组合物(并且特别是药物组合物)；并且涉及这样的抗体和组合物的用途。

背景技术

IL-25是一种20KDa的蛋白质，通常被称为IL-17E，其由14号染色体编码并且含有117个氨基酸。细胞因子IL-17家族由6个成员组成；IL-17A至IL-17F，其中IL-25(即IL-17E)具有独特的结构和功能(Iwakura Y等人,Immunity 2011；34:149–162；Chang SH,DongC.Cell Signal 2011；23:1069–1075.)。IL-25的受体(IL-17BR)在主要的Th2细胞中高度表达(Rouvier E等人,J.Immunol.,1993；150:5445-5456)。IL-25调节适应性免疫反应的内部安全性，其导致开始变应性疾病并且在刺激肺粘膜细胞和成纤维细胞中发挥作用。IL-25还可以对其他细胞因子的生成产生一些影响。例如，在人和小鼠中产生IL-25或向动物注射IL-25已导致产生高浓度的Th2细胞因子，包括IL-4、IL-5和IL-13。初步研究表明，IL-25的mRNA在Th2细胞中具有高表达。研究小组指出，IL-25是一种强炎症细胞因子蛋白，其参与变应性炎症(Fort MM等人,Immunity 2001；15:985-995，Pan G等人,J.Immunol.,2001；167:6559-6567；Kim M等人,Blood,2002；100:2330-2340)。

大多数变应性疾病由2型免疫系统异常引起。几项研究已经证实，Th2细胞和粘膜细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肺上皮细胞是IL-25的隐藏生产者(Rouvier E等人J.Immunol,1993,150:5445-5456)。在哮喘小鼠模型中激活与IgE有关的乳腺细胞后，观察到在IL-25和IgE之间存在横向关系。根据这样的发现，在哮喘患者的肺部感染后24小时观察到最高的产量。已经提出气道巨噬细胞产生IL-25可能在调节肺中的炎症反应中起作用。(Wangy YH等人.,J.Exp Med.2007；204:1837-47)。

呼吸道合胞病毒(RSV)增加了儿童哮喘进展的风险。迄今为止，已经对患有RSV的儿童中NK细胞的缺乏和减少的影响进行了数项研究。然而，重要的问题是RSV感染中NK细胞数量的减少如何导致INF-α产生的抑制，Th2的进展和IL-25的增加，最终导致变应性疾病(Simoes EA等人,Lancet.1999；354:847-52)。Gerard Aie等人在2010年进行的研究表明，Th2反应的增加和来源于呼吸道上皮细胞的IL-25的作用增强了在DC细胞上参差不齐的notch配体的表达、炎症和哮喘(Gerard E Kaiko等人,J Immunol.2010；185:4681-4689)。

此外，在一些人体研究中，连续单次和双重免疫染色用于评估在变应原吸入激发(challenge)之前和之后24小时来自患有哮喘的轻度特应性受试者(n＝5-10)的支气管活检中以及在变应原表皮下注射后长达72小时来自特应性受试者(n＝5-10)的皮肤活检中的IL-25和IL-25R免疫反应性细胞的数量和表型。结果表明，IL-25免疫反应性在基线时由两个器官中的大多数表皮细胞表达，并且未通过激发进一步增强。在激发之前或之后，表皮中的IL-25R免疫反应性细胞稀少。变应原激发与两个器官的粘膜下层中IL-25和IL-25R免疫反应性的显著(P0.01)增加的表达有关。IL-25免疫反应性与嗜酸性粒细胞、肥大细胞和内皮细胞共定位，而IL-25R免疫反应性与嗜酸性粒细胞、肥大细胞、内皮细胞和T淋巴细胞共定位。在两个器官中，均观察到IL-25表达增加与后期变应原诱导的临床反应幅度之间的相关性。(Corrigan CJ等人.,J.Allergy Clin Immunol,2011；128:117-124)。