[发明专利]含有PLK1活化抑制剂作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物

说明书

本发明涉及一种用于预防、治疗或减轻癌症的药物组合物，其包含PLK1抑制剂作为活性成分，并且根据本发明的化合物选择性地结合到PLK1的PBD，从而具有高选择性和对PLK1的结合亲和力以及低毒性的优点。因此，根据本发明的PLK抑制剂化合物可以通过抑制各种癌细胞的生长而有效地用作抗癌剂，并且除了单独施用之外，还可预期通过共同给药显示出与现有开发的抗癌剂的协同作用。

技术领域

本发明涉及一种用于预防、治疗或减轻癌症的组合物，其包含作为活性成分的polo样激酶1(PLK1)抑制剂及其药学上可接受的盐，所述polo样激酶抑制剂通过结合到PLK1的polo盒结构域(PBD)来抑制蛋白质的活性。

背景技术

有丝分裂是指其中所有细胞的成分被分成两个新细胞的分裂。当有丝分裂开始时，染色体凝聚、纺锤极体分离并迁移到两个极，中间的染色体列队，最后所有细胞成分都发生分离。当细胞开始分裂时，染色体应形成特定的结构以进行有效的双向分离，而此类有丝分裂特异性的染色体结构通常取决于三种多蛋白复合体、两种缩素蛋白复合体和一种黏连蛋白复合体。黏连蛋白复合体与其姐妹染色单体结合，而凝聚素复合体使染色体内部变粗和变短。每个缩素蛋白复合体由两个ATPase亚基异二聚体、染色体的结构维持(SMC 2和SMC 4)和三个非SMC调节亚基组成。这三个调节组分的独特集合将定义每个缩素蛋白复合体，并且例如，NCAP-D2、NCAP-G和NCAP-H是缩素蛋白复合体I的组成元素，而NCAP-D3、NCAP-G2和NCAP-H 2是缩素蛋白复合体II的组成元素。SMC 2和4亚基异二聚体是利用其ATP酶活性进行有丝分裂DNA凝聚的交联剂。NCAP-H和NCAP-H2是连接SMC亚基异二聚体和其他两个调节亚基的kleisin蛋白，并且NCAPG、NCAPG2、NCAD2和NCAPD3是包含对应于可变框架的HEAT重复结构域的每个缩素蛋白复合体的调节亚基。缩素蛋白复合体I在间期过程中位于胞质溶胶中，在核膜塌陷后立即通过极光激酶B掺入染色体中，并保留在染色体臂中直至胞质分裂过程。相反，缩素蛋白复合体II导致染色体在细胞分裂过程中被浓缩，同时即使在间期中也保留在细胞核中，并且缩素蛋白复合体II通过蛋白磷酸酶2A(PP2A)催化活性非依赖性功能被掺入染色体中。包括染色体脱模、染色质重塑和复杂体I凝聚在内的各种其他作用使染色体凝聚得以维持直至胞质分裂。此外，存在于酵母菌种中的缩素蛋白I是用于真核染色体凝聚的经典缩素蛋白复合体。缩素蛋白II不仅调节染色体刚性，而且还调节各种细胞活动，例如染色体分离、DNA修复、细胞凋亡、姐妹染色单体解析、基因表达调节和组蛋白调节。有意思的是，所有线虫缩素蛋白复合体II组分的突变型纯合子均表现出异常大小或异质核分布。在人细胞中，缩素蛋白复合体II的任何组分的缺乏均导致染色体列队或分离的缺陷。关于染色体分离作用，最近的报告报道了NCAPD3有助于PLK1向染色体癌的迁移。

染色体分离是向每个子细胞传递保守的遗传信息的最重要过程。染色体分离的第一步是微管与动粒的附着。动粒是一种蛋白质复合装配体，其对应于姐妹染色单体所结合的染色体的着丝粒。微管-动力结合需要通过各种蛋白质的精细调节以用于进行精确的双向相互作用。这些过程通过调节适当的时间并通过由激酶和磷酸酶(例如Aurora B和/或PP2A磷酸酶)的精细磷酸化梯度对此类激酶/磷酸酶底物激活进行定位来执行。

在此类过程中，已知作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶的polo样激酶1(PLK1)对于染色体分离和染色体完整性是必不可少的。PLK1介导微管附着到动粒的初始阶段。其根据有丝分裂期间微管的迁移而不同地位于染色体、动粒和中体中，并且从前中期到中期位于动粒中，直到完成中期板中的染色体列队。此外，当每个动粒不正确地附着到微管时，位于动粒上的PLK1使BubR1磷酸化，以等待后期的开始。即，PLK1在细胞增殖中起关键作用，作用于有丝分裂和DNA损伤修复的各种过程。