[发明专利]一种基于碱基配对规则的控释系统及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于碱基配对规则的控释系统及其制备方法和应用。该控释系统由作为载体的胸腺嘧啶修饰的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)和装载在该纳米粒子孔道中的化疗药物DOX、热疗药物ICG通过碱基配对原则包封在多聚腺苷酸中制得而成。介孔二氧化硅纳米材料具有超大介孔体积、高比表面积、较好生物相容性、易于表面修饰等优点，可以包封大量的药物，是一个良好的载体平台，多聚腺苷酸做为门控封堵物可以有效封堵住介孔，控制药物释放，使得本发明的控释系统近红外光照射后，触发A‑T间氢键断裂，释放药物DOX与ICG，更好的控制了药物释放和实现了化疗和光热疗协同治疗。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种基于碱基配对规则的控释系统及其制备方法和在肿瘤联合治疗领域中的应用。

背景技术

针对肿瘤治疗，通过发展多模式治疗，如化疗和热疗联合，往往能获得更显著的治疗效果。原因主要有：高温会影响肿瘤细胞质膜功能，增加膜渗透性，有利于药物摄取；许多药物具有热增敏特性，能提高药物毒性；在体内肿瘤治疗应用时，肿瘤组织中心部位容易被加热并达到较高温度，而周边部位血管较多，热扩散较快，热疗效果不明显。因此，化疗和热疗的联用能有效覆盖整个肿瘤部位，起到协同治疗的效果。

核酸作为生物大分子，具有很好的分子识别能力、特异的碱基序列结构、易于修饰和合成的特点，同时能对一系列的刺激信号，包括温度、核酶、光、pH和靶物质等做出响应。因此，核酸常作为封堵物修饰在介孔表面，用于控制介孔的开关。但是，碱基配对规则尚未用于设计MSN智能药物递送系统或其他纳米医学。碱基配对规则是当DNA、RNA或两者的核苷酸链通过碱基配对相连，即腺嘌呤A与胸腺嘧啶T的AT配对和胞嘧啶C与鸟嘌呤G的CG配对。这种配对在生理温度下是稳定的，但可以通过加热来破坏，这是DNA或RNA特定部分扩增的聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)的基本机制。

吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）是一种近红外荧光染料，可被波长750-810nm的外来光激发，发射波长850nm左右的近红外光，可用于临床使用的近红外荧光造影剂。在临床上，ICG被广泛应用于对肝功能、心输出量、视网膜的脉管系统的辅助诊断，近些年来广泛应用于癌症的光动力学和光热治疗，同时具有近红外成像和光声成像的特性。然而，ICG在水溶液中很不稳定、在血液循环中容易被快速清除，分子间容易形成二聚体导致荧光淬灭。这些不足严重限制了ICG在肿瘤诊断及治疗方面的应用。研究人员近年来尝试利用各类纳米载体搭载ICG，以期提高其稳定性、延长其血液循环时间并赋予其肿瘤靶向性。

盐酸阿霉素（doxorubicin hydrochloride，DOX）是一种广谱抗肿瘤药，对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用。其作用机理主要是该产品嵌入DNA而抑制核酸的合成。临床上用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱瘤、甲状腺瘤、绒毛膜上皮癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。但是长期单一使用该化疗药物，易产生耐药性，多与其他抗癌药联合使用。

介孔二氧化硅纳米材料（mesoporous silica nanoparticles，MSN）具有超大介孔体积、可控形貌和尺寸、高比表面积、较好生物相容性、易于表面修饰等优点，可以包封大量的药物，利用不同的材料功能化修饰，如纳米颗粒、聚合物和生物分子等，做为门控封堵物可以有效封堵住介孔，并在适当的刺激条件下控制药物释放，提高药效的持久性，是一个良好的载体平台。因此，MSN在生物技术和生物医学等方面具有广阔的应用前景，特别是在开发具有高度特异性的控制释放的智能药物递送系统在癌症治疗中引起了极大的关注。

发明内容