[发明专利]一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法

权利要求书

1.一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)式III化合物与氨基乙醛缩醇化合物在缩合剂或羧酸活化剂作用下发生缩合反应，得到式IV化合物：

式IV化合物中所述取代基R选自甲基或乙基；

(2)式IV化合物在酸和还原剂的作用下，得到式V化合物，即所述药物Rucaparib的中间体：

所述酸选自三氟乙酸、三氟化硼乙醚或三硝基苯磺酸中任一种；所述还原剂选自三乙基硅烷、三正丁基硅烷、三苯基硅烷或三异丙基硅烷中任一种。

2.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将式III化合物和氨基乙醛缩醇化合物与有机溶剂A混合，加入缩合剂或羧酸活化剂，0℃至溶剂回流温度下反应1-20h；反应完毕后，往反应液中加入水，过滤析出固体，重结晶得式IV化合物；所述式III化合物、缩合剂或羧酸活化剂、氨基乙醛缩醇化合物的摩尔比为1:1-5:1-2；

(2)将式IV化合物和还原剂与有机溶剂B混合，降温至0-10℃，加入酸，0℃至溶剂回流温度下反应8-12h，过滤析出的固体，洗涤，干燥得式V化合物；所述式IV化合物、还原剂、酸的摩尔比为1:1-10:1-5。

3.根据权利要求1或2所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，缩合剂选自羰基二咪唑CDI、碳二亚胺类缩合剂或鎓盐类缩合剂；羧酸活化剂选自氯甲酸甲酯、二氯亚砜、磺酰氯、草酰氯或混合酸酐中的一种或几种；氨基乙醛缩醇化合物选自氨基乙醛缩二甲醇或氨基乙醛缩二乙醇。

4.根据权利要求3所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，其特征在于，所述碳二亚胺类缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDCI或二环己基碳二亚胺DCC。

5.根据权利要求3所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，其特征在于，所述鎓盐类缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐HBTU或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐BOP中任一种。

6.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，其特征在于，所述式III化合物的制备包括以下步骤：

(1)式I化合物与氰化试剂反应，得到式II化合物：

(2)式II化合物在碱性条件或酸性条件下水解，得到式III化合物：

7.根据权利要求6所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，将式I化合物在有机溶剂C中，与氰化试剂在催化剂作用下反应，反应温度20-200℃，反应时间1-20h；所述氰化试剂选自氰化亚铜或氰化锌；所述有机溶剂C选自DMF，DMA，DMSO或NMP中任一种；所述催化剂选自Pd或Ni催化剂；所述式I化合物与氰化试剂的摩尔比为1:0.5-10。

8.根据权利要求6所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，碱性条件或酸性条件下水解反应温度为80-150℃，反应时间为1-20h；对于1mol的式II化合物，使用1-10mol的无机碱或无机酸。

9.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

以式I化合物为起始原料，与氰化试剂反应，得到式II化合物；式II化合物在碱性条件或酸性条件下水解，得到式III化合物；式III化合物与氨基乙醛缩醇化合物在缩合剂或羧酸活化剂存在下发生缩合反应，得到式IV化合物；式IV化合物在酸和还原剂的作用下，得到式V化合物，即所述药物Rucaparib的中间体；

其反应式为：