[发明专利]一种(E)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种E‑3‑芳基‑1‑氟‑1,3‑丁二烯膦酸酯类化合物，和金属钯催化的高区域和高立体选择性的偶联脱氟的合成方法，以及所述E‑3‑芳基‑1‑氟‑1,3‑丁二烯膦酸酯类化合物作为酶抑制剂以及制备抗肿瘤药物中的应用。所述化合物的结构如下式(1)所示：其中：取代基R¹，R²为烷基，或者R¹R²相连形成C₃‑C₆环烷基，R³选自取代或未取代的芳基。本发明方法简便、条件温和、底物适用性好，产率优良，目标物的收率可达到80％‑94％，区域选择性高，偶联反应选择性地在联烯2,3‑位双键上发生，并同时发生脱氟反应，高立体选择性地合成E‑构型的单氟烯基膦酸酯。

技术领域

本发明涉及一种(E)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物及其合成方法和应用，属于含氟膦酸酯类化合物技术领域。

背景技术

由于氟原子独特的性质，具有潜在生物活性的含氟有机化合物的合成一直备受化学家和药物学家们的关注。单氟烯基结构作为酰胺键的生物电子等排体(Scheme 1)由于其不易被体内的酶识别水解，且分子中C＝C双键存在不同的Z或E构型，其作为多肽模拟物时可以使多肽模拟物存在不同的空间结构，从而可以更好地探究其生物活性，具有更佳的模拟效果。目前烯基氟类化合物已被广泛应用于各种酶抑制剂和多肽模拟物的研究中(Scheme 2)。其中α-单氟烯基膦酸酯不仅其本身具有多种生物活性，另外其催化氢化可以得到α-单氟膦酸酯，而α-单氟膦酸酯是一类比α,α-二氟膦酸酯模拟效果更佳的天然磷酸酯模拟物，因此制备具有单氟烯基膦酸酯具有重要的意义。

Scheme 1酰胺键的生物电子等排体-单氟烯基结构

Scheme 2具有生物活性的烯基氟类化合物

虽然现有技术中已有单氟烯基膦酸酯类化合物的研究，但是也存在生物活性不够理想，制备工艺复杂和区域选择性和立体选择性差，产率低，反应条件比较苛刻等缺陷。

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明目的提供一种(E)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物及其合成方法和应用。

技术方案：本发明公开了一种(E)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物，其结构通式如下式(1)所示：

其中：取代基R¹，R²为烷基，或者R¹R²相连形成C₃-C₆环烷基，R³为取代或未取代的芳基。

优选，所述的取代基R¹为C₁-C₅的烷基，R²为C₁-C₅的烷基，或者R¹R²相连为C₃-C₆环烷基；R³为苯基，邻、间、对取代的苯基或萘基。

进一步优选，所述的取代基R¹，R²均选自甲基，或者R¹R²相连为环戊烷基；R³选自苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基和萘基。

本发明还提供了所述(E)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯的合成方法，包括以下步骤：以化合物(2)-α,α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯为原料，加入芳基硼酸(3)，碱，钯催化剂和配体，发生偶联脱氟反应，制得所述(E)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物，其反应过程如下式表述：