[发明专利]一种类肽及其制备方法和用途

说明书

本公开的实施例提供一种类肽，其是式I的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物或者它们的可药用盐，在式I中的N‑R₄、N‑R₃、N‑R₂、N‑R₁分别为该类肽与EGFR蛋白的结合能力较强，其不但可用于靶向治疗与EGFR蛋白相关的疾病，还可用于成像检测或预后监测与EGFR蛋白相关的疾病。

技术领域

本公开涉及生物医学技术领域。具体而言，本公开的实施例涉及一种类肽及其制备方法和用途。

背景技术

人表皮生长因子受体(Human epithelial growth factor receptor，简称HER家族)家族是跨膜酪氨酸激酶，包括EGFR/ErbB1/HER1，ErbB2/HER2，ErbB3/HER3和ErbB4/HER4四个成员。它们的过表达、突变或基因扩增会导致许多恶性肿瘤。

Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2016,16,1134-1166披露正常细胞表达EGFR在40000至100000受体/细胞范围内，而在一些乳腺癌中表达水平达到2×10⁶EGFR分子/细胞。已经发现乳腺癌、肾癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌、头颈癌、膀胱癌、胰腺癌和胶质瘤等多种肿瘤中都涉及EGFR的过表达(参见Current Protein and Peptide Science,2018,19,380-388)，EGFR已经成为治疗这些肿瘤的重要靶标。

癌症的靶向治疗和活体成像已经成为当今学术界、临床医学界最为热门的课题之一。传统意义上，目前临床上应用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类化疗药物，但该类药物选择性差，毒副作用大，容易引起不良反应。而抗体等蛋白类药物虽然特异性高、毒副作用小，但由于其分子质量大、结构复杂、容易引起免疫反应和产生耐药性，且其制备工艺复杂以至于价格高昂，难以为普通肿瘤患者所承受。

借助实体瘤的高通透性和滞留效应(Enhanced permeability and retentioneffect,EPR)，新型药物载体可通过被动靶向的方式将药物载带到肿瘤部位。特异性的靶向给药需要借助采用特定的识别元件，使得药物在肿瘤部位选择性地主动富集，使得药物浓度增加，渗透作用提高，从而显著提高疗效。而活体成像更是以识别元件作为主体，结合荧光、核磁等成像手段实现目的。因此识别元件是整个靶向药物以及活体成像的重中之重，其中，识别元件包括抗体、多/类肽和核酸适配体等肿瘤部位特定受体蛋白的靶向分子探针。在各种靶向分子中，适配体小分子具备了一系列特有的优势，如免疫原性低、组织渗透性好、分子量小、稳定性高、易于修饰且经济等。

研究表明，HER家族不同受体表达的高度异质性和多变可塑性，导致临床治疗效果差和耐药性的产生。由于HER家族多样化的表达模式导致了肿瘤的异质性和多药耐药性，仅通过EPR效应的药物递送限制了药物在这类肿瘤中的积累量和治疗效。近来研究发现，使用双特异性配体识别多个肿瘤标记物将显着提高肿瘤诊疗的稳定性和可靠性，特别是针对异质肿瘤的靶向递送。相较于单一疗法，靶向抑制肿瘤生长、侵袭和转移的肿瘤联合治疗方案对提高治疗效果，降低药物毒性和克服耐药性更为有效。

因此，仍然需要开发一种用于与EGFR蛋白相关的疾病的靶向治疗、成像检测或预后监测的分子探针。

发明内容

本公开至少一实施例提供一种类肽，它是式I的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物或者它们的可药用盐，

在式I中的N-R₄、N-R₃、N-R₂、N-R₁分别为

例如，在所述类肽中，可药用盐是盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、或者对甲苯磺酸盐。