[发明专利]一种2,4,5-三取代咪唑的制备方法

说明书

本发明涉及一种2,4,5‑三取代咪唑的制备方法，该方法是指依次将苯偶酰或苯偶姻、醛类化合物、醋酸铵和催化剂有机酸类物质加入反应器中，在85~125℃油浴加热条件下进行反应，反应完全后得反应混合物；所述反应混合物经洗涤、抽滤、重结晶分离后，即得纯品2,4,5‑三取代咪唑。本发明简单方便，生产成本低、产物收率高，具有较好的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及有机合成化学领域，尤其涉及一种2,4,5-三取代咪唑的制备方法。

背景技术

咪唑是1,3-位含有两个氮原子的五元芳杂环化合物，因具有较强的吸电子能力、共平面结构和易于化学修饰等特点，在医药、农药、精细化工、有机光电材料等众多领域均有广泛的应用。2,4,5-三取代咪唑作为主要的多取代咪唑类化合物之一，也是一个极好的合成单元，因其特殊的生理活性和药理特性，在众多抗肿瘤药物、抗病毒、抗真菌、蛋白激酶抑制剂、钙拮抗剂等药物合成中起着非常重要的作用。

2004年Scott E. Wolkenberg等报道了以1, 2-二酮、醛和醋酸铵为原料，乙酸为反应介质，在高温条件下采用微波辅助的方法合成2,4,5-三取代咪唑。该法虽然反应时间短、收率高，但反应过程中需要加入乙酸作为反应介质，同时醋酸铵大量过量，反应温度高（180℃），并需要微波辅助（有机快报（Org. Lett）, 2004, 6, 1453-1456）。2017年SNaureen等报道了甘氨酸催化取代的2-芳基-3-吲哚甲醛、苯偶酰与醋酸铵在乙醇介质中发生一锅四组分反应，得到相应2,4,5-三取代咪唑。此反应虽然条件温和，但产物收率较低（40~70%），反应时间长（5~6h），反应所用醋酸铵过量，且需要乙醇作为反应溶剂（合成通讯（Synthetic Communi-cations），2017, 47（16），1478–1484）。

2008年Saikat Das Sharma等报道了三水合氯化铟催化苯偶酰、醛和醋酸铵发生一锅多组分反应，合成相应2,4,5-三取代咪唑类化合物。此反应虽然条件温和，在室温下即可进行，但反应需要甲醇作为溶剂，成本较高，同时反应时间也太长（8.3~9.4h），反应后处理较为麻烦（四面体快报（Tetrahedron Letters) 2008, 49, 2216–2220）。2017年NJagadishbabu等报道了四醋酸铅存在下1,2-二醇、苯偶酰和醋酸铵发生一锅多组分反应，高产率生成相应2,4,5-三苯基咪唑类化合物。虽然反应条件温和（70℃），但反应时间长（3h），同时整个反应过程中需要无水操作，还需要无水乙醇作溶剂；反应原料及氧化剂四醋酸铅用量均较大（中国化学学会会志 (J. Chin. Chem. Soc.) 2017, 64（7）, 474-480）。

从文献记载可以看出，上述方法虽然反应条件温和，收率较高，但仍存在许多问题：⑴反应时间长；⑵反应原料过量；⑶需要反应溶剂，反应成本高；⑷反应后处理复杂；（5）反应产率较低。因此开发一种高效、快速、资源节约的合成2,4,5-三取代咪唑的方法一直以来受到研究者的极大关注。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种成本廉价、高效、快速的2,4,5-三取代咪唑的制备方法。

为解决上述问题，本发明所述的一种2,4,5-三取代咪唑的制备方法，其特征在于：该方法是指依次将苯偶酰或苯偶姻、醛类化合物、醋酸铵和催化剂有机酸类物质加入反应器中，在85~125℃油浴加热条件下进行反应，反应完全后得反应混合物；所述反应混合物经洗涤、抽滤、重结晶分离后，即得纯品2,4,5-三取代咪唑；所述苯偶酰或苯偶姻与所述有机酸类物质的摩尔比为1：0.02~0.15；所述苯偶酰或苯偶姻与所述醛类化合物的摩尔比为1：1.0~1.2；所述苯偶酰或苯偶姻与所述醋酸铵的摩尔比为1：2.0~2.5。

所述醛类化合物的结构式为R₁CHO；其中R₁为芳基、C₂~C₇的烷基、五元芳杂环基中的任意一种。