[发明专利]染料木素氨基酸酯衍生物的制备方法及其抗肿瘤应用

说明书

本发明涉及化学结构式I所示染料木素氨基酸酯衍生物的制备及其在制备抗人结肠癌细胞HCT‑116药物中的应用：式I中R选自：选自下方结构的基团(a‑s)；n选自：3或5；

技术领域

本发明涉及化合物的新用途，具体是染料木素氨基酸酯衍生物的制备方法及其作为抗肿瘤药物的应用。

背景技术

癌症是世界上第二大死亡原因。化疗药物的毒性和副作用通常导致大多数癌症患者终止治疗。因此迫切需要寻求更安全和更有效的化疗药物。众所周知，许多抗肿瘤药物都是从天然植物中分离而得。黄酮类是一类广泛存在于自然界中的天然产物，具有广泛的生物活性，比如消炎、抗氧化、抗肿瘤等。染料木素(金雀异黄酮)是黄酮类的一种，经过大量的学者研究发现，其具有抗肿瘤、抗氧化、抗骨质疏松和雌激素样等作用。然而，由于其水溶性较差，肠道吸收少，生物利用度低，在体内容易代谢失活。为了提高其药理活性，对其进行结构修饰与改造，对于获得高效低毒的新型候选药物具有重要意义。

蛋白质是人类生命活动的承担着，而氨基酸作为蛋白质的基本组成成分，参与体内各种生理活动。氨基酸其本身具有结构多样性、官能基团丰富、低毒性等优点。此外，氨基酸是各种肠内寡肽转运蛋白的底物，可以改善药物的口服利用度。例如，缬氨酸是寡肽转运蛋白(PepT1)的底物，因此缬氨酸能与PepT1结合而进入小肠内。近年来，已有文献报道，将药物与氨基酸结合成为氨基酸前药，能够提高药物的口服利用度以及抗肿瘤活性。比如，缬更昔洛韦(更昔洛韦的L-缬氨酸酯前药)，其口服利用度比更昔洛韦提高了约10倍；以氨基酸酯修饰5-氟尿嘧啶提高了其抗乳腺癌活性。

因此，本发明将氨基酸引入到染料木素结构中，得到一系列染料木素氨基酸酯衍生物。初步的药效学实验表明，衍生物对结肠癌细胞HCT116显示出良好的抗增殖活性，并阻滞癌细胞分裂周期于G1期。

发明内容

本发明目的在于提供化学结构式I所示化合物的制备方法及其在制备抗人结肠癌HCT-116药物中的应用：

式I中R选自：选自具有如下a-s结构基团的任一种；n选自：3或5。

一种制备上述化学结构式I染料木素氨基酸酯衍生物的方法，它基本上包括如下步骤：

步骤1、将染料木素溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再加入KOH，染料木素与KOH物质的量之比为1:1，60℃反应1h。1h后加入4-溴丁酸乙酯或6-溴己酸乙酯以及KI，染料木素与溴化物以及KI的物质的量之比为： 1:2:0.1，反应4～6h。将反应液倒入少量蒸馏水中，抽滤，所得到的滤饼用四氢呋喃溶解后，加入硅胶，通过柱层析进行纯化，获得中间产物1或者2：

步骤2、将化合物1或者2加入约8mL水中,再加入1mol/LKOH溶液，化合物1或者2与KOH溶液的物质的量之比为：1:4，加入1～2mL甲醇助溶， 60℃反应1～2h，调节反应液pH为2-3，得到中间产物3或者4；

步骤3、在冰浴条件下将化合物3或者4加入到由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、1-羟基苯并三唑(HOBt)组成的反应体系中，化合物3或者4与EDCl和HOBt物质的量之比为：1:3:3，常温搅拌4h，加入如a-s结构所示的氨基酸甲酯盐酸盐、缚酸剂N，N’-二异丙基乙胺(DIPEA)、 4-二甲氨基吡咯(DMAP)，化合物3或者4与氨基酸甲酯盐酸盐和DIPEA以及DMAP物质的量之比为：1:3:3:2，室温反应12h。得到如权利1所述的结构式I所示染料木素氨基酸酯衍生物。

其中：R为具有a-s结构基团的一种；n为3或者5。