[发明专利]一种芍药苷-6-O′-苯磺酸酯的用途

说明书

本发明公开了一种芍药苷‑6‑O′‑苯磺酸酯的用途，是在制备用于预防和/或治疗抗肿瘤药物诱导的肾损伤制剂中的应用。所述抗肿瘤药物包括烷化剂类、抗代谢药类、抗生素类或金属铂类抗肿瘤药物。本发明经研究证实，芍药苷‑6‑O′‑苯磺酸酯对抗肿瘤药物诱导的肾损伤具有保护作用，可有效改善肾脏损伤、维持和修复肾脏功能，安全有效。

技术领域

本发明涉及一种已知化合物的用途，具体地说是一种芍药苷-6-O′-苯磺酸酯的用途。

背景技术

药物性肾损害是药物在正常用法用量内所致的各种肾脏损害的一类疾病，也是临床常见的药物并发症之一，若不及时处理则会导致肾脏的不可逆损伤，最终导致患者出现急、慢性肾衰竭。流行病学研究发现药物性肾损害所导致的急性肾功能衰竭约占5％-20％，是药源性死亡的重要原因之一[1]。不同种类、剂量的药物对肾脏造成损伤程度不一。抗肿瘤药物是诱导肾脏急性损伤的常见药物，肾毒性多为剂量依赖或在联合用药后加重，而且临床表现轻重不一，出现时间长短不等，有的甚至可延迟至停药后的数年。常见具有肾脏损伤抗肿瘤药物主要包括烷化剂类、抗代谢药类、抗生素类和金属铂类化合物等几类[2]。

甲氨蝶呤为抗叶酸药物，可抑制肿瘤细胞恶性增殖及诱导凋亡，目前广泛地应用于各类急性白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤等。甲氨蝶呤毒性较大，常见不良反应有口腔及消化道黏膜损伤、肝肾功能损伤、骨髓抑制，偶有麻木、感觉减退、肌力减退、运动障碍等中枢神经系统不良反应。其中甲氨蝶呤致急性肾损伤是常见的不良反应之一，其发生率约1％-4％[3-4]。甲氨蝶呤导致肾脏损伤主要机理是约有90％以原形经肾脏排泄，对肾脏具有直接肾毒性作用，可损伤肾小管上皮细胞并诱导肾小管上皮细胞凋亡，同时下调药物转运表达(如有机阴离子转运体)，降低药物排泄速度，增加肾脏毒性[5-6]。针对甲氨蝶呤肾脏损伤作用，目前临床上尚无特异性治疗措施，一般处理方式是沿袭支持对症的治疗原则。主要技术手段包括使用前和中水化、碱化尿液至pH7.0，使用后监测血药浓度、血清肌酐，及时、足量地给予亚叶酸钙解救是预防甲氨蝶呤致AKI的一般措施，对于大剂量甲氨蝶呤化疗后引起的排泄延迟的治疗，则需要采用血液净化方法，耗时耗力。金属铂类化合物肾毒性的产生主要是由于铂元素在肾脏内蓄积过多，除了直接的诱发肾毒性作用，同时还可下调药物转运表达(如有机阴离子转运体)，增加药物在肾脏的蓄积程度，加重肾毒作用[7]。尽管临床上在用药前常采取预防措施，但是仍有4％-23％的患者在使用铂类药物化疗会发生急性肾损伤[8]。顺铂是最常见的诱发肾脏毒性的金属铂类化合物，抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，临床上广泛用于生殖系统肿瘤、头颈部癌等实体瘤。顺铂作为第一代铂类药物，所引起的肾毒性最为严重，约有25％患者在接受化疗后出现肾损伤[9]。因此开发具有治疗甲氨蝶呤肾损伤功效的药物意义重大。

芍药是毛茛科芍药属的著名草本花卉，始载于《神农本草经》，为毛茛科多年生草本植物，以干燥根入药。芍药作用广泛，《本草纲目》记载：“芍药(根)苦、平、无毒，主治腹中虚痛、脚气肿痛、消渴、鼻血不止等”。现代药理研究表明：芍药具有多种药理作用，如抑菌、抗炎、镇痛、神经保护、扩血管、抗过敏和抗抑郁等[10]。芍药苷是白芍主要活性单体成分之一，具有一定的抗炎免疫调节活性，但是其水溶性极强，口服生物利用度极低，约为3-4％[11-12]。基于芍药苷吸收较差等问题，我们以芍药苷为原料，通过酯化修饰对其进行结构改造，用苯磺酰氯选择性酯化芍药苷-6-OH，获得了芍药苷-6-O′-苯磺酸酯(代号：CP-25)。CP-25与芍药苷相比较，具有更强的抗炎免疫调节活性，其对大鼠佐剂性关节炎、小鼠胶原性关节炎、小鼠干燥综合征等多个炎症模型均具有良好的预防和治疗作用[13-15]。此外，与芍药苷体内过程相比较，CP-25因具有更高的脂溶性，吸收程度更好，组织分布更广等特点[11,16-17]。本课题组最近研究发现CP-25对多种肾毒性药物诱导的动物模型均具有良好的预防和治疗作用。因此，CP-25有望成为一种新型的药物性肾损伤治疗药物。

参考文献：

[1]王俊锋.2007-2014年我国药物性急性肾损伤文献调查与分析.临床误诊误治.2014,10(27):54-57.