[发明专利]硼酸类化合物含量的测定方法及应用

说明书

本发明提供了一种通用的硼酸类化合物含量的测定方法。通过滴定硼酸类化合物与低级醇反应生成的水，使硼酸与低级醇的可逆反应向正方向定量进行，进而通过滴定生成水的含量，得出硼酸类化合物的含量。该方法可检测硼替佐米聚合度、环己基硼酸含量等，通用性好，操作简单，方便快速，结果可靠，成本低廉，为硼酸类产品的质量控制提供了依据，从而保证药品的质量。

技术领域

本发明属于医药分析技术领域，具体涉及一种硼酸类化合物含量的测定方法及其应用。

背景技术

硼酸类化合物是药物合成领域中常见的原料、中间体或活性产物。由于各个硼酸化合物结构及性质的差异，目前尚没有通用的检测方法来测定硼酸类化合物的含量。

硼替佐米是首个应用于临床的蛋白酶体抑制剂类药物，对多种肿瘤具有活性，现已批准用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和套细胞淋巴瘤(MCL)。硼替佐米单体在纯粹形态下不稳定，易失水而形成稳定的环硼酸结构硼替佐米三聚体。硼替佐米三聚体在药理状态或含水(或醇/水)体系中通过水合平衡释放出硼替佐米单体而起作用。参照国外惯例，硼替佐米原料药以稳定形式的硼替佐米三聚体为宜。国内药品注册审评过程中，也要求原料药以三聚体形式存在。硼替佐米单体和三聚体的结构式如下：

实际生产过程中，硼替佐米原料药中单体和三聚体结构经常同时存在，产品结构难以明确，影响产品的质量，无法满足药品注册要求。现有的测定方法，如《中国药房，2009，20(34)，2695-2696》(RP-HPLC法测定硼替佐米原料药中主药的含量)及《中国药房，2015，26(3)，402-403》(电位滴定法测定硼替佐米原料药的含量)均测得的是原料药中硼替佐米的总含量，而无法区分或准确测定产品中三聚体的聚合度。现有技术中也没有公开测定其他的硼酸类化合物聚合度的方法。

奥泽沙星是新的非氟化喹诺酮抗菌素。式I化合物(化学名称：3-甲基-2-(N-甲基-苯甲酰胺基)-吡啶-5-硼酸)是合成奥泽沙星的重要中间体。

由于奥泽沙星的合成路线较长，所以中间产品的质量控制十分重要。故寻找一个简单、准确、适合工业生产的含量测定方法来测定中间体(I)的质量，对保证终产品奥泽沙星的质量有着重要的意义。

环己基硼酸，熔点为122-123℃，是重要的化学药物合成原料，其质量直接影响到后续化学合成品的质量，所以检测其含量并对其进行质量控制具有非常重要的意义。由于环己基硼酸无发色基团，故无法通过高效液相色谱检测；而两个硼酸羟基的酸性极弱，也无法实现化学滴定，即使甲醇钠也不能滴定；目前也没有成熟的气相含量控制方法对其进行检测。

综上，目前尚没有可取的方法能够测定硼替佐米产品中单体或三聚体的含量，环己基硼酸的含量测定也是一个未解决的难题，也没有一个通用的方法能够同时适用于硼替佐米、环己基硼酸和奥泽沙星中间体(I)含量的测定，更没有通用的检测方法来测定硼酸类化合物的含量。所以，开发一种通用的硼酸类化合物含量的测定方法具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术的不足，提供一种通用的硼酸类化合物含量的测定方法。该方法成本低廉，操作简单，方便快速，结果可靠，可测定硼替佐米中三聚体的聚合度及常规方法难以测定的硼酸类化合物的含量，为硼酸类产品的质量控制提供了依据。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：

一种硼酸类化合物含量的测定方法，其特征在于：采用卡尔-费休滴定法滴定硼酸类化合物与低级醇反应生成的水。

作为优选，所述的低级醇为甲醇、乙醇或异丁醇，优选甲醇。

本发明所述的硼酸类化合物，可以是非聚合状态下的硼酸衍生物、聚合状态下的硼酸酯类化合物或两者的混合物。