[发明专利]一种生物材料及其制备方法与作为骨缺损修复材料的应用

说明书

本发明公开了一种生物材料及其制备方法与作为骨缺损修复材料的应用，属于医用生物材料技术领域。制备方法为向含有甲基丙烯酸酐明胶的水溶液中加入光引发剂溶液，光引发剂溶液为光引发剂819溶液，或者为光引发剂819和光引发剂184的混合溶液；将打印浆料进行挤出式3D生物打印，浆料挤出时对浆料进行紫外光照射；优选地，含有甲基丙烯酸酐明胶的水溶液中还含有羧甲基壳聚糖；优选地，打印完成后进行化学交联；优选地，打印浆料中加入无机生物陶瓷材料。本方法成分简单，打印过程稳定，精度高，交联程度高、交联速度快，支架具有良好的生物相容性，也可作为药物或其他功能性成分的载体，在骨缺损修复领域有十分广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医用生物材料技术领域，更具体地，涉及一种生物材料及其制备方法与作为骨缺损修复材料的应用。

背景技术

因为意外和老化等造成的骨损伤通常在手术治疗过程中需要植入骨修复材料。然而，自体骨移植会造成二次创伤，异体骨移植可能引起免疫反应等，合成骨缺损修复材料的研究显得十分重要，具有广泛的临床应用需求。骨缺损修复材料常采用无机生物陶瓷颗粒(如羟基磷灰石、生物活性玻璃等)与高分子(明胶、胶原、聚乳酸等)复合制成多孔支架材料，这些多孔支架具有较好的促进骨组织长入和实现骨整合的能力，也能够在骨再生后降解，实现新骨替代修复。

3D生物打印是一种新型的增材制造技术，其优点是可以根据构建的3D模型制备出具有复杂外型和内部结构的医用生物材料。也就是说，在生物材料的植入手术前，医生和工程师可以根据患者需要修复的缺损情况，订制一件与缺损部位完全匹配的生物材料植入物，大大提高植入物与组织的尺寸匹配程度，提高临床治疗效率。此外，植入物上的微孔加工对于组织修复也具有非常积极的意义，合适的孔径和孔隙率将有利于修复过程中细胞以及组织的长入，加速组织修复和功能恢复。近年来，3D生物打印技术已成为一种便利的制备骨修复多孔支架材料的热门技术。研究表明，多孔支架的孔径在500微米及以上时，不利于骨细胞的粘附。然而，目前基于无机生物陶瓷颗粒的3D生物打印材料在打印精度和模型高度方面都具有一定的局限性，实现精细结构的3D生物打印较为困难。

明胶是一种天然的高分子生物材料，它是胶原蛋白部分水解的产物，一般通过猪或牛的皮肤或骨等组织提取，分为酸性明胶和碱性明胶两种。本专利中使用的明胶为酸性明胶。明胶作为一种的重要的生物材料，被广泛应用于生物材料与组织工程领域中，它的主要优点是无细胞毒性，具有良好的生物学相容性，免疫原性低，可完全降解，并且降解产物无毒。此外，明胶是一种热可逆的水凝胶材料，明胶溶液在低温下是凝胶状，温度升高后变成流动的液体。明胶溶液的这种热可逆性可以应用于挤出式3D生物打印，利用其降温固化的特点3D打印多孔支架材料，但利用其温敏性质进行打印，由于温度控制问题，在材料达到一定高度后不能迅速实现冷凝固化成型，易坍塌，因此打印高度受限。甲基丙烯酸酐改性明胶(Gel-MA)通过在明胶上修饰甲基丙烯酸基团，使得明胶分子可通过该基团的双键实现紫外光引发交联。Gel-MA目前在组织工程中多应用于制备水凝胶材料，并用于细胞封装，配合使用的光引发剂一般为Irgacure 2959，该引发剂属于α-羟基酮衍生物，吸收光能后，经裂解产生对羟乙基醚基苯甲酰自由基和α-羟基异丙基自由基，引发聚合，但整个引发体系受限于透明体系的凝胶。骨组织工程中用于骨修复的无机颗粒多为不透明物质，阻碍了紫外光的透过，因此，Gel-MA和Irgacure2959的配合使用在骨组织工程中受到了限制。

发明内容

本发明解决了现有技术中无机生物陶瓷颗粒的不透明体系的光引发交联成型问题，以及生物材料打印精度低、打印高度受限以及出现材料黄变的技术问题。

根据本发明的第一方面，提供了一种生物材料的制备方法，含有以下步骤：

(1)向含有甲基丙烯酸酐明胶的水溶液中加入光引发剂溶液，得到打印浆料；所述光引发剂溶液为将光引发剂819溶解于能与水互溶且沸点小于等于甲醇的有机溶剂中得到，或者将光引发剂819和光引发剂184溶解于能与水互溶且沸点小于等于甲醇的有机溶剂中得到；