[发明专利]一种具有神经保护作用的小肽及应用

说明书

本发明涉及一种具有神经保护作用的小肽，属于生物医药技术领域，该小肽的氨基酸序列为YGRKKRRQRRRERMESPID。本发明根据GluK2蛋白LBD结构域高度保守序列与NETO2的CUB结合区域设计小肽，并在其前端加上穿梭小肽，使其进入细胞而干扰Gluk2与NETO2的结合，本发明的小肽其可干扰GluK2和NETO2相互结合，明显改善KA诱导癫痫造成的神经元存活情况，因此以该小肽为有效成分的药物可以作为抗癫痫药物，用于癫痫疾病的治疗，这对癫痫疾病的治疗提供新药物作用靶点具有重要意义，可解决现有技术中抗癫痫药物存在不良反应的问题行。

技术领域

本发明涉及一种具有神经保护作用的小肽，属于生物医药技术领域。

背景技术

癫痫(Epilepsy)是一种慢性中枢神经系统疾病，由中枢神经系统某些神经元群发生突然过度和同步性异常放电所引起的行为异常，在当今六大中枢神经系统疾病的流行程度排名位居第三。目前，全球范围内有超过5000万人患有癫痫，我国约有900万癫痫患者，并且我国每年新增病例40万。癫痫发作引起患者精神障碍或精神发育迟缓，造成脑部疾病，严重威胁着患者的身体健康和生命安全，给个人、家庭和社会带来严重的负面影响，癫痫已经成为一个重要的公共卫生问题。

癫痫动物模型研究表明，癫痫发作可导致海马、杏仁核、大脑皮质、丘脑及小脑等部位神经元丧失，尤其是海马神经元丢失最为明显。关于治疗癫痫的药物目前主要集中在钠通道调节、GABA受体激活剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂及钙离子通道阻断剂等，其中谷氨酸受体拮抗剂主要集中在AMPA和NMDA受体，尽管这些抗癫痫药物在动物实验中对神经元有一定的保护作用，但临床应用上存在一些不良反应，比如，苯二氮卓类有明显的中枢抑制作用，易发生共济失调，久用产生耐受性和依赖性；折叠苯巴比妥和扑米酮具有镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等症状；托吡酯(妥泰)具有共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常等不良反应。因此，积极探索癫痫致神经元损伤或丧失的分子机制，对于预防癫痫后神经元损伤，并寻找更好的治疗癫痫的药物作用靶点具有非常重要的理论和临床意义。

癫痫发作时中枢神经系的兴奋性和抑制性失衡与海人藻酸受体(Kainatereceptors,KARs)密切相关，并且脑室注射海人藻酸(kainic acid,KA)诱导的颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy,TLE)动物模型已经成为研究癫痫发病机制的重要工具。KARs广泛分布在中枢神经系统，在海马组织的突触结构中高度表达，尤其是海马CA3区。KARs既可以定位于突触前末梢，也可以定位于突触后部位，参与调节神经递质释放、突触形成及大脑疾病病理生理过程。在海马DG区至CA3区的苔藓纤维(mossyfibers,MFs)突触前和突触后部位存在的KARs，主要是GluK4和GluK5与GluK2形成的异源四聚体形式，在这一突触结构中，KARs参与突触生理(可塑性)和病理(癫痫)过程。神经纤毛和特罗德样蛋白(neuropilinand tolliod-like proteins,NETO proteins)是近期发现的作为KARs辅助亚基的相互作用蛋白，可以改变KARs的功能及门控特性。NETO蛋白包括NETO1和NETO2两种类型，NETO2可以减慢GluK2谷氨酸门控电流的去激活及脱敏现象，增加通道开放可能性及开放次数。KARs的胞外氨基末端M3-S2门控链接区可以与NETO2结合，进而通过NETO2调节KARs的功能及通道特性。目前，关于NETO2与KARs相互作用方面的研究未见报道。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中抗癫痫药物存在不良反应的问题，本发明人对NETO2与KARs相互作用进行深入研究，旨在寻找新的治疗癫痫的药物作用靶点，最终设计出一种具有神经保护作用的小肽，用于干扰GluK2和NETO2相互结合。

技术方案

一种具有神经保护作用的小肽，其氨基酸序列为：YGRKKRRQRRR ERMESPID。