[发明专利]一种抗癌前药脂质体及青蒿素类脂质体纳米药物

说明书

本发明涉及一种脂质体、其制备方法、以及利用脂质体制备的青蒿素类纳米药物。通过Boc‑谷氨酸和长链胺反应制备脂质体N,N’‑二‑长链烷基‑L‑谷氨酸二酰胺(LG)；以脂质体LG修饰含游离羧基的化合物原药；将LG修饰的药物用mPEG‑DSPE和线粒体靶向分子三苯基溴化膦(TPP)包裹组装成纳米药物。本发明所述纳米药物具有包载率高、肿瘤局部药物浓度高、全身性毒性小、药效高、进入细胞后释放出原药等优点。

技术领域

本发明涉及药物修饰领域，具体涉及一种用于修饰药物的脂质体、青蒿素药物的修饰方法及其用途，更具体涉及一种脂质体及其制备方法、利用所述脂质体修饰青蒿素药物的方法、以及包含脂质体修饰青蒿素药物的纳米粒子等。

背景技术

中国2015年估计有4292,000例癌症新发病例，2814,000例癌症死亡。在过去的几十年中，人们已经做出了很大的努力来治疗这些严重的疾病。在各种疗法中，化疗手段是目前临床上治疗癌症最有效的方式之一。虽然多种抗癌药物被开发出并应用于化疗，但常常会引起患者的不良副作用，导致身体和精神上的疼痛，且治疗效率很低。目前临床上常用的化疗药物包括阿霉素、紫杉醇、 10-羟基喜树碱、伊立替康等。

青蒿素(artemisinin，ART)是我国科学家20世纪70年代从植物黄花蒿(Artemisia annua L.)的叶和花蕾中提取的一种含有过氧基团、具有有效抗疟疾作用的倍半萜内脂类化合物。人们还发现该类化合物具有明显的抗肿瘤作用，对多种肿瘤细胞的生长具有抑制作用。其中青蒿素衍生物之一的青蒿琥酯(ART) 具有较强的抑制白血病、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肾脏肿瘤等不同类型肿瘤细胞的作用。然而，青蒿素类似物与传统的癌症化学治疗剂相比，其效力要低，血浆半衰期短，并且需要高剂量和频繁给药才能有效治疗癌症。另外，ART水溶性差，在酸性条件下会降解，也带来相关的毒性风险。

由于大多数化疗药物是通过干扰癌细胞DNA的合成过程达到抗肿瘤的作用，因而它们往往存在骨髓抑制等副作用，并且目前对这些伴随的副作用缺乏有效的预防措施，限制了对肿瘤治疗的应用。因此寻找一种既能提升化疗药物的敏感性，同时增强对肿瘤细胞的抑制作用，又能降低其毒副作用及耐药性的抗肿瘤相关药物，成为亟待解决的问题，也一直是现代肿瘤学者研究的热点。

发明内容

为解决上述问题，纳米载药递送策略受到了很多关注。在体内，载药纳米粒可作为异物而被巨噬细胞吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾等靶部位和连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位。纳米颗粒高度分散，表面积巨大，这有利于增加药物与吸收部位生物膜接触面积。纳米颗粒特殊的表面性能，使其在小肠中的滞留时间大大延长，并且纳米粒对装载的药物还具有保护作用，这些综合作用能明显提高药物的吸收和生物利用度。与一般药物的跨膜转运机制不同的是，纳米粒通过内吞等机制进入细胞，因此可以增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥。低分子量化疗药物通过非特异性扩散穿过健康和肿瘤组织的毛细血管壁，但通过纳米粒载体担载的药物只能渗入高渗透性肿瘤毛细血管床。载药纳米粒的靶向性在增加局部药物浓度的同时降低了全身其它部位的浓度，从而大大降低了药物的全身性毒性。为了提高纳米粒的疗效且更有效的到达肿瘤部位，在纳米粒的表面修饰上具有靶向作用的三苯基膦(TPP)、叶酸、RGD、LHRH多肽、转铁蛋白、适配体等其它常用靶向基元。另外，通过羧酸和氨基缩合变成酯后，其毒副作用往往会减低，使药物进入细胞内能够释放出原药，从而提高药效。

具体而言，本发明设计并成功制备出脂质体N,N’-二-十二烷基-L-谷氨酸二酰胺(LG-C12)，并进一步将其通过缩合的方式键合到青蒿琥酯(ART)上，提高了青蒿琥酯的疏水性，然后使用NH₂-mPEG-DSPE键合上线粒体靶向分子三苯基溴化膦(TPP)的高分子包裹组装成纳米粒子，以提高药物对癌细胞的抑制作用。

第一方面，本发明提供一种用于制备抗癌前药的脂质体，其是由Boc-谷氨酸与两倍当量的长链胺形成的N,N’-二-长链烷基-L-谷氨酸二酰胺(LG)。