[发明专利]基于手性胶束NMR的手性小分子化合物光学纯度分析方法

说明书

本发明公开了一种基于手性胶束NMR的手性小分子化合物光学纯度分析方法：将样品溶解于氘代试剂并加入手性表面活性剂，转移至核磁管，超声分散、静置；采用NMR中的2D‑DOSY对手性胶束进行分析；选取手性小分子化合物的特征结构信号峰和扩散系数，定量计算光学纯度。本发明利用NMR技术对手性小分子化合物与手性表面活性剂形成的手性胶束实现了虚拟分离，并根据分离结果计算得到手性小分子化合物光学纯度，可以对各种来源的手性小分子化合物进行快速光学纯度分析，给出相对含量。本发明具有操作简单，快速批量实现，实验重现性好，实验数据直观可靠等特点，具有良好的科研价值和实际应用前景。

技术领域

本发明属于分析化学领域，涉及一种针对手性药物光学纯度的分析方法。

背景技术

手性(Chirality or handedness)是自然界普遍存在的一种现象，它是由于化合物分子的不对称因素引起的。当手性对映体被用作药物时，手性对映体会被受体认为是两种不同的化合物，因而表现出不同的生理学或药理学活性。如“海豹婴儿事件”中的抗孕后不适症状药物Thalidomide，其R异构体具有良好的药效，而S异构体不仅无镇静作用，反而对胎儿有强烈的致畸作用。同时，现有药物中有一半以上为手性药物，仅2000年就有35％的合成药物以单一光学异构体上市。因此“手性药物安全性”是一个非常值得关注的问题，其中手性化合物的光学纯度分析不仅有重要的科研价值，也有重要的应用价值。

传统的光学纯度的分析方法，主要有比旋光度测量、手性HPLC和手性HPCE法等。比旋光度分析法对产品纯度、称样量和溶剂等都有较高的要求，当样品中含有杂质时，分析结果往往不可靠。HPLC法则需要使用昂贵的手性柱，其通用性较差。HPCE分析通过手性添加剂、使用手性填充或手性涂层毛细管等方法亦可实现光学纯度分析，但是方法的稳定性较差。

利用核磁共振(NMR)测定手性化合物的光学纯度是近年来发展的新方法，具有无损、快速的特点。但是一维的NMR分析方法由于难以区分来自不同物质的信号(信号重叠严重)，因此在混合物研究中较少使用。而手性位移试剂等方法，是在一维波普上，通过不对称手性环境诱导原有信号的分离，从而达到对映异构体特征结构信号峰的测定。但是，一维信号的分离在很大程度上受限于一维谱图宽度的限制，往往分离效果不好；因此，在此基础上发展了2D-NMR的各种技术和方法，例如，DOSY、HSQC、HMBC等等。但目前，尚未见到利用2D-DOSY实现手性化合物光学纯度分析的报道，主要问题还是在于制备的分析样品其2D-DOSY图谱无法实现不同光学异构体的信号分离。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于手性胶束NMR的手性小分子化合物光学纯度分析方法。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

1)将手性表面活性剂及经分离手段得到的天然来源或合成的手性小分子化合物(例如，分子量在1000以下)加入氘代试剂后转移至核磁管，然后经超声分散、静置得到手性胶束；

2)采用NMR中的2D-DOSY对手性胶束进行分析，得到2D-DOSY图谱；

3)选取所述手性小分子化合物在2D-DOSY图谱中的特征结构信号峰和对应的一组用于指示手性胶束中所述手性小分子化合物的不同对映异构体的虚拟分离结果的扩散系数，根据该扩散系数定量计算所述手性小分子化合物的光学纯度。

优选的，所述手性小分子化合物选自手性药物或其混合物；步骤1)中，所述手性小分子化合物的用量为1～100mg。