[发明专利]SB203580在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物

说明书

本发明公开了一种小分子化合物SB203580在制备抗肿瘤药物中的应用以及一种抗肿瘤药物。本发明研究发现低剂量p38抑制剂SB203580通过提高体内IL‑9⁺CD4⁺T细胞数目从而对肺癌具有良好的抑制作用，为抑制剂的新用途提供理论基础，为开发p38抑制剂SB203580的抗癌作用提供了新思路；其次，p38抑制剂SB203580除了具有一定的抗肿瘤作用，其副作用较小，无肝肾功能毒性，具有很好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种小分子化合物SB203580在制备抗肿瘤药物中的应用以及一种抗肿瘤药物。

背景技术

目前，癌症已超过心血管疾病，成为全球第一大死亡原因。一直以来，手术切除、放疗和化疗仍然是肿瘤临床治疗的主要手段。尽管靶向治疗对乳腺癌、非小细胞型肺癌等部分癌症的治疗取得了重要突破，但是绝大部分肿瘤仍然缺乏有效的治疗手段。2013年度的《科学》杂志将癌症的免疫疗法列为2013年度重大突破之首，2018年诺贝尔生理和医学奖也颁发给了James P.Allison教授和 Tasuku Honjo教授以表彰他们在肿瘤免疫治疗方面做出的贡献，因而免疫治疗将有望成为未来治疗肿瘤的手段之一。

新近发现的以产IL-9细胞因子为主并具有一定抗肿瘤效应的T_H9细胞受到广泛关注。回输肿瘤特异性T_H9细胞可以根除小鼠肿瘤并保护存活的荷瘤小鼠免受肿瘤的再攻击(Yong Lu et al.,2018)。Fas信号通路除了介导T细胞凋亡功能，还可以参与T细胞的增殖和活化。已有文献报道Fas促进T_H17细胞极化，抑制T_H1细胞极化，而Fas是否参与T_H9细胞极化仍不清楚。

p38是一类可由多种应激信号和炎性细胞因子激活的普遍存在于细胞中的蛋白激酶，活化p38激酶导致肿瘤细胞在化疗中存活，因此，抑制p38激酶具有潜在的临床治疗意义。此外，p38信号通路是否参与T_H9细胞极化仍不清楚，因此，具体研究p38信号途径在T_H9极化及免疫治疗中的作用可为进一步的肿瘤治疗提供理论指导。

SB203580的分子式为C₂₁H₁₆FN₃OS，结构式如式(Ⅰ)所示。SB203580是一种常用的p38MAPK抑制剂。SB203580可以通透细胞，抑制p38 MAPK(p38 MAP kinase)，抑制后续MAPKAPKinase-2和MAPKAP Kinase-3的激活。通过抑制p38 MAPK，SB203580可以有效抑制一些炎症因子(如IL-1β、TNF-α)诱导的部分信号转导。但尚未有关于SB203580抗肿瘤方面的报道。

发明内容

本发明经研究发现p38的小分子抑制剂SB203580具有通过促进T_H9细胞极化来抑制肿瘤生长的作用。

本发明提供了小分子化合物SB203580在制备抗肿瘤药物中的应用。小分子化合物SB203580是一种p38抑制剂，能够抑制p38的磷酸化，从而抑制p38活性，而p38活性被抑制后，能够提高Jo2(FasL)促进 CD4⁺T细胞向T_H9 细胞极化，T_H9细胞是一类能够表达IL-9的CD4⁺T细胞，具有抑制肿瘤生长作用。

优选的，所述抗肿瘤药物针对的肿瘤类型为肺癌。

小分子化合物SB203580通过抑制p38活性来提高FasL诱导 CD4⁺T 细胞向T_H9细胞极化，从而起到抗肿瘤作用。