[发明专利]一种以愈创木酚为原料全合成小檗碱的方法

说明书

一种以愈创木酚为原料全合成小檗碱的方法，一种药物合成方法，以愈创木酚为原料，经过选择性甲酰化反应得到2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛，甲基化反应得到2,3‑二甲氧基苯甲醛，以邻苯二酚为原料，亚甲基化反应得到胡椒环，一步法催化加成反应得到胡椒乙胺；2,3‑二甲氧基苯甲醛与胡椒乙胺在镍基催化剂条件下“一锅法”缩合加氢反应，反应产物加盐酸，冷却结晶物，将盐酸盐缩合物晶体精制后，继续与乙二醛，在铜基催化剂条件下，进行环合反应，反应产物经过精制过程后，加盐酸，冷却结晶，过滤洗涤得到产物小檗碱。本发明缩短了工艺，克服了有毒氰化物的使用；与胡椒乙胺进行缩合加氢与成盐技术采用一锅法，节约了时间，节约了能源，降低了成本；工艺过程溶剂回收循环利用。

技术领域

本发明涉及一种药物合成方法，特别是涉及一种以愈创木酚为原料全合成小檗碱的方法。

背景技术

盐酸黄连素( berberine) ，又名盐酸小檗碱，是黄色的针状结晶，分子式（不含结晶水）为 C20H18ClNO4，分子量371.8，熔点145℃，工业品含有 2-5个分子结晶水，可溶于热水、乙醇，难溶于乙醚、苯。常态下为淡黄色粉末，加热失水后为土黄色。盐酸盐难溶于水，但易溶于热水，而硫酸盐则易溶于水。黄连素是一种季铵型异喹啉类生物碱，且其具有氮三角的化学结构。黄连素是小檗属植物中提取的一种黄色提取物，最早是在1830 年由 Buchner与 Herberger发现的[1]。在 19 世纪 20 年代黄连素也被命名为牙买加菜树苦素和花椒树脂。而黄连入药在我国有着悠久的历史，早在《神农本草经》一书中便有收录，长期以来，中国将其用来抗菌、消炎、止泻等。目前，发现其它中药材如黄柏、关黄柏、古山龙、三颗针、功劳木、白屈菜、伏牛花、南天竹、金印草、俄勒冈山葡萄、黄藤和树姜黄等数十种植物中也含有黄连素。这些植物药材尤以黄连和黄柏中的含量为高。药理研究表明，黄连素具有抗菌、降压、抗心律失常、降血糖等作用。此外，因其具有氮三角的化学结构,所以在抗肿瘤方面也显示了很好的活性。近年来，应用领域包括糖尿病、心脏病、癌症、精神疾病、消化道疾病甚至是艾滋病。

盐酸黄连素成熟的制取方法有两种，一种是以黄连和三颗针等中药材为原料，由天然产物中提取。另一种是以邻位香兰醛为原料，与胡椒乙胺经过缩合、催化加氢与成盐反应生成中间体，再与乙二醛，经催化环合与成盐反应而制得。国外最早于上个世纪六十年代年报道了黄连素化学合成技术，随即我国组织有关制药厂开展黄连素化学合成技术研究，实现了黄连素的化学合成。盐酸黄连素的化学合成均采用胡椒乙胺的合成，继而与2,3-二甲氧基苯甲醛反应，继续与乙二醛催化环合制得盐酸黄连素。上述方法以不同原料化学合成黄连素，标志着我国化学合成盐酸黄连素的成功，但是，由于黄樟油素和胡椒醛原料不易得，且两个工艺使用了氰化钠剧毒物质，没有实现工业生产，而邻二氯苯虽然易得，但是由于是副产物，且仍然使用氰化钠剧毒物质，也没有工业化。东北制药总厂以苯酚为原料，虽然原料易得，同时改进了工艺，避开了氰化钠剧毒物质，但是由于工艺复杂，工业化过程没被采用。概括起来，化学合成盐酸黄连素取决于两个中间体原料，一个是胡椒乙胺的合成，另一个是2,3-二甲氧基苯甲醛的合成，胡椒乙胺的合成，应该继续研究工艺路线简捷，避开使用有毒氰化钠等；2,3-二甲氧基苯甲醛的合成，一方面，考虑使用碳酸二甲酯代替有毒的硫酸二甲酯做甲基化试剂，另一方面，以批量工业产品为原料化学合成2,3-二甲氧基苯甲醛，克服香兰素生产产能的约束，不失为盐酸黄连素药物长期发展的战略思考。盐酸黄连素化学合成技术实现了工业化量产，但是，工艺过程中仍然存在使用有毒物质氰化物、反应步骤多、收率低、有关物质不清楚等缺点，继续开展工艺技术革新，强化现有工艺技术的反应机理与关键技术研究，确保产品产量与质量，实现降成本增效益是当务之急。