[发明专利]琥珀酸曲格列汀固体制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及其制备方法，所述的方法包括以下步骤：按照下述质量份的组分配料：琥珀酸曲格列汀，50～80份；填充剂，5～20份；粘合剂，1～10份；崩解剂，3～15份；润滑剂，0～5份；将琥珀酸曲格列汀、填充剂、粘合剂按照比例混合后，获得预混粉末；然后将水加入预混粉末中制粒得含药颗粒；将含药颗粒用流化床干燥得干燥后含药颗粒；向干燥后含药颗粒中加入崩解剂和润滑剂，混合均匀得总混颗粒；接着压制成片得曲格列汀片芯。本方法工艺简单可行，获得的固体制剂的溶出性满足速释剂要求，片重差异性小，稳定好。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及其制备方法。

背景技术

曲格列汀是由日本武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical CompanyLimited)研究开发的一种长效二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，为目前仅有的两个针对2型糖尿病的长效降糖药之一。曲格列汀通过选择性、持续性抑制DPP-IV对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖尿病依赖性促胰岛素多肽(GIP)的灭活作用，增加血液中GLP-1和GIP的浓度，增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制糖尿病患者体内血糖水平。

日本武田药品工业株式会社于2014年3月7日向日本卫生劳动福利部(MHLW)提交了曲格列汀片剂的新药申请，并于2015年03月26获MHLW批准上市，用于2型糖尿病的治疗，商品名为规格为100mg和50mg。本品半衰期较长，可每周给药一次。

专利CN201380041306.5主要保护了含曲格列汀或其盐的片剂的处方组成技术，因单位制剂中曲格列汀含量较大(含量＞50％)，片剂制备过程受原料药影响较大，而经研究发现本品原料药(稳定晶型A晶型)呈针状结晶，流动性差，在压片过程中容易出现涩冲风险。按照该专利处方制备片剂，在压片过程中极易出现粘冲或涩冲现象，影响产品生产过程，严重情况下片剂无法压缩成形。另外甘露醇本身具有一定涩冲风险，会增加曲格列汀片压片过程中的涩冲风险，因此该专利的处方组成技术适用性较差。

专利CN201610596858.8采用的制备方法为干法直接压片法，工艺相对较为简易，便于操作，但由于临床应用的单位制剂中曲格列汀或其琥珀酸盐含量较高(含量＞50％)，原料药呈针状结晶，密度较为疏松(松密度＜0.2g/cm³)，流动性差，且原料药容易自发聚集成大颗粒或大团块，采用普通的干法直接压片法，混合后物料的流动性较差，原辅料容易出现混合不均匀问题，压片过程中物料的可压性和成形性较差，且易出现涩冲和粘冲问题，导致片剂外观不美观，片重差异较大。

专利CN201610143310.8一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及制备方法，该方法将琥珀酸曲格列汀、稀释剂、崩解剂混合均匀后加入纯化水湿法制粒，再加入润滑剂，总混，压片。琥珀酸曲格列汀在湿热的条件下不稳定，会与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素制粒后高温条件下会产生杂质，因此该方法中选择与原料在高温下不会产生杂质的甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁作为辅料。

现有的曲格列汀固体制剂的制备方法采用干法直接压片、干法制粒和湿法制粒工艺，由于原料药呈针状结晶，密度较为疏松(松密度＜0.2g/cm3)，流动性差，且容易自发聚集成大颗粒或大团块，若采用直接压片工艺，容易出现原辅料混合不均匀问题，导致产品含量均匀度和含量不符合质量标准；由于单位制剂中曲格列汀含量较大(含量＞50％)，且原料药呈针状结晶，自身粘合性较差，若采用干法制粒法，原辅料的碾压成形性较差，导致干法制粒工艺不稳定，批间差异大，生产工艺操作繁琐。若采用湿法制粒，可以解决干法造粒工艺中物料混合不均匀、流动性差和物料成形性差的问题，但是由于琥珀酸曲格列汀在湿热的条件下不稳定，在湿法制粒中易与辅料发生反应产生杂质，固体制剂的稳定性差。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，以解决湿法制粒中原料与辅料制粒后的稳定性问题。