[发明专利]普那布林组合物

说明书

本文公开了普那布林多晶型物、组合物、它们作为治疗剂的用途和制备。特别地，一些实施方案涉及结晶形式的普那布林一水合物。

本申请是申请日为2016年7月11日、发明名称为“普那布林组合物”的第201680051286.3号中国专利申请的分案申请。

通过引用并入任何优先权申请

本申请要求2015年7月13日提交的标题为普那布林组合物的第 62/191990号美国临时申请的权益，所述申请的公开内容通过引用整体并入本文。

背景技术

技术领域

本发明涉及化学和医药的领域。更具体地，本发明涉及普那布林 (plinabulin)的形式和组合物及其制备。

相关技术的描述

普那布林是从海洋和陆生的曲霉属菌种中发现的二酮哌嗪苯基阿夕斯丁(phenylahistin)(月卞三甲氯铵)的合成类似物。普那布林在结构上不同于秋水仙碱及其康普瑞汀(combretastatin)样类似物(例如，康普瑞汀磷酸盐)并且在微管蛋白单体上的秋水仙碱结合位点处或其附近结合。先前的研究表明与秋水仙碱相比，在低浓度下的普那布林诱导血管内皮细胞微管蛋白解聚和单层透过性，并且表明普那布林诱导Jurkat白血病细胞内的细胞凋亡。普那布林在患有晚期恶性肿瘤(肺癌、前列腺癌和结肠癌) 的患者中作为单一试剂的研究表现出良好的药代动力学、药效学和安全特性。

发明概述

一些实施方案涉及普那布林一水合物。

其它实施方案涉及结晶形式的普那布林一水合物。

一些实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物的总重量，具有大于约90重量％的普那布林。

其它实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物中除了水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸以外的分子的总重量，具有大于约99重量％的普那布林。

一些实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物除了水以外的总重量，含有普那布林和不大于约1.9重量％的杂质。

其它实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物中非溶剂分子的总重量，含有普那布林和不大于约1重量％的除了溶剂分子以外的杂质。

一些实施方案涉及普那布林组合物，其基于HPLC分析，具有普那布林和不大于约1重量％的杂质。

一些实施方案涉及制备普那布林一水合物或普那布林组合物的方法。

附图简述

图1为结晶形式的普那布林一水合物的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2示出含有结晶形式的普那布林一水合物的样品的偏振光显微镜 (PLM)图。

图3A示出结晶形式的普那布林一水合物(形式1)的热重(TGA)；图 3B示出结晶形式的普那布林一水合物(形式1)的数字扫描量热法(DSC)分析结果；以及图3C示出动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。

图4为结晶形式2的XRPD图。

图5示出含有结晶形式2的样品的PLM图。

图6A示出结晶形式2的TGA分析，以及图6B示出结晶形式2的 DSC分析结果。

图7为结晶形式3的XRPD图。

图8示出含有结晶形式3的样品的PLM图。

图9A示出结晶形式3的TGA分析；以及图9B示出结晶形式3的 DSC分析结果。

图10是结晶形式4的XRPD图。