[发明专利]一种铂类衍生物及含铂纳米粒子的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种铂类衍生物，在四价铂基础上通过共价键修饰引入带电荷的基团，并且所述修饰不影响二价铂的药学活性。与现有技术相比，通过将高分子聚合物与铂类衍生物进行静电复合，从而可以在水中自组装形成纳米粒子。纳米粒子具有较低的临界胶束浓度，高的胶体稳定性，窄而大小可调的粒度分布，高的疏水性药物担载效率，可保护铂药在循环、运输至目标器官或组织过程中的活性，避免铂药在到达目标癌细胞之前失活，提高其在癌细胞的蓄积程度，从而可以降低铂药的毒副作用、克服耐药性。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种铂类衍生物及含铂的纳米粒子的制备方法及其应用。

背景技术

自铂类药物被发现具有抗癌活性以来，因其良好的抗癌效果，成为了临床抗癌药物的首选。据文献报道，如图1所示，以顺铂为例，顺铂主要通过与细胞核内DNA交联而阻碍DNA复制，引起细胞的凋亡或死亡，从而达到杀灭细胞的目的。

尽管铂类药物对于肿瘤治疗有很好的疗效，但其自身毒性、耐药等问题仍然限制了其进一步发展应用，铂类药物的毒性主要表现为恶心、呕吐、肾毒性、神经毒性和血液毒性。另外在生理条件下，铂(II)有较高的反应活性，因此具有较低的稳定性，往往在铂(II)与DNA靶点交联之前，大部分已经与GSH、金属硫蛋白等生物活性分子结合而失活了。此外癌细胞对铂(II)往往具有耐药性，上述种种原因限制了铂(II)的使用。

综上所述，提供一种毒副作用小、耐药性高的铂药是目前亟需解决的问题。本案例利用静电复合作用制备纳米粒子，制备过程简单，经研究，该纳米粒性状稳定，具有较强的体外活性并且在一定程度上克服了顺铂耐药。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中铂药毒性、耐药的问题，而提供了一种铂类衍生物及含铂的纳米粒子的制备方法及其应用。

本发明提供一种铂类衍生物，在四价铂基础上通过共价键修饰引入带电荷的基团，并且修饰不影响二价铂的药学活性；其中，四价铂具有以下结构：

其中R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自以下组成的组：氯素、氨基或取代的氨基、N-吡啶基、N-咪唑基、N-喹啉基等。

优选地，铂类衍生物具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示的结构：

式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)中，为以下结构中的一种：

所述Am选自以下结构的任一种：

式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)中，R₅与R₆选自C_n，n≥6，且为整数。

本发明还提供一种含铂纳米粒子，由带电荷的高分子聚合物与上述铂类衍生物静电复合，在水中自组装形成，其中高分子聚合物的电荷属性与铂类衍生物电荷属性相反。

优选地，当所述铂类衍生物带负电荷时，聚合物为带正电荷聚合物，聚合物包含聚乙二醇-聚赖氨酸、聚乙二醇-聚己内酯-聚赖氨酸、聚乙二醇-聚乳酸-聚赖氨酸；当铂类衍生物带正电荷时，聚合物为带负电荷高分子，所述聚合物包含聚乙二醇-聚谷氨酸、聚乙二醇-聚己内酯-聚谷氨酸、聚乙二醇-聚乳酸-聚谷氨酸、聚乙二醇-聚天冬氨酸、聚乙二醇-聚己内酯-聚天冬氨酸或聚乙二醇-聚乳酸-聚天冬氨酸。

优选地，当聚合物为聚乙二醇-聚赖氨酸，R₅为C₁₂时，聚合物与式(I)的电荷数比为1:0.2～2。