[发明专利]一种合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法

说明书

一种高效合成4‑甲氧基巴豆酸甲酯的工艺。具体操作如下：将4‑溴巴豆酸甲酯、甲醇和催化剂加入至密封的反应器内，加热至65℃以上反应，原料反应完全后，将反应液降温，然后过滤，除去固体副产物，滤液浓缩，回收过量的甲醇，获得的浓缩液粗品减压蒸馏提纯，即可获得高纯度的4‑甲氧基巴豆酸甲酯；采用本发明提供的工艺合成4‑甲氧基巴豆酸甲酯，实现了原料4‑溴巴豆酸甲酯的完全转化，简化了后处理操作，提高了反应收率，显著降低了生产成本。

技术领域

本发明属于治疗青光眼药物合成方法领域，具体涉及一种快速合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法。

背景技术

青光眼(Glaucoma)是一组以视乳头萎缩及凹陷、视野缺损及视力下降为共同特征的疾病，病理性眼压增高、视神经供血不足是其发病的原发危险因素。现代医学研究已经证实，降低眼压可以有效控制青光眼病情的发展。一般来说，降低眼压主要通过以下两种途径实现，一是抑制房水的产生，二是加速房水的流出。局部使用碳酸酶抑制剂(CAIs)，可以有效抑制房水的生成，乙酰唑胺就是一种常用的CAIs。但遗憾的是，乙酰唑胺长时间使用对人体损伤较大，副作用较多。为了降低药物的副作用，在乙酰唑胺的基础上，现代医学已经发展出二代的替代品，譬如多佐胺和布林唑胺。一氧化氮(NO)可以有效提高房水的流出速率，从而实现对眼压的控制，硝基血管扩张剂、尼普地洛、硝普钠、SIN-1和SNAP等均属于典型的NO缓释剂。在治疗青光眼的实践中，医学工作者发现单独采用一种药物很难实现对眼压的长期准确控制，一般都需要联合用药，即CAIs和NO缓释剂联合使用。

近年来，药物化学得到了长足的发展，药物的分子结构设计更趋合理，先进的合成手段使得设计的新型药物分子的制备成为了可能。对于治疗青光眼的药物而言，如果能设计出一个新的化合物，这个化合物具备CAIs的母体结构，同时还可以缓慢释放NO，那么可以更好的实现对眼压的准确控制。

基于该理念，PFIZER公司(WO2009/007814 A1)发明了一种新的控制眼压的药物NO-CAIs，其分子结构如图1所示。NO-CAIs的母体结构为多佐胺，与多佐胺不同的是，在多佐胺的6位上引入了-ONO₂基团。动物实验表明，NO-CAIs供体可以在兔眼内缓慢释放出NO，进而加快了房水的流出，实现了对眼压的有效控制。该类药物有望在临床上得到应用。

4-甲氧基巴豆酸甲酯是合成NO-CAIs的主要原料之一，它具有α、β-活泼不饱和羰基结构，可以与2-巯基噻吩反应生成NO-CAIs的母体环状结构，在该母体结构上进一步进行功能团的修饰，即可制得NO-CAIs，具体的合成路线如图2所示。

4-溴巴豆酸甲酯和甲醇在催化剂的作用下即可生成4-甲氧基巴豆酸甲酯。催化剂可以加速反应的进行，促进原料的转化。FIZER公司采用Ag₂O作为催化剂，在超声反应器内合成了4-甲氧基巴豆酸甲酯。Ag₂O属于贵金属催化剂，成本较高，另外该反应时间较长，至少需要12-16h，生产效率较低。American Cyanamid Company公布了另一种合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法(US6251912B1)。4-溴巴豆酸甲酯、Ca₂CO₃和甲醇回流反应5天，即可制得4-甲氧基巴豆酸甲酯。与Ag₂O相比，Ca₂CO₃易得且成本低廉，适合在工业上大规模使用。不过遗憾的是，该反应需要的时间更长。重复该实验，我们发现，反应进行5天，原料4-溴巴豆酸甲酯仍有接近2％的残留，残留的原料会给产品的提纯增加难度，这是因为原料与产品的沸点非常接近，采用常规的蒸馏方法很难将未反应的原料除去，这会造成产品中单杂过高，而且还会导致合成收率的降低。

发明内容

发明目的：缩短合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的反应时间，提高原料的转化率，简化后处理操作，降低生产成本。