[发明专利]以苯酚和α-卤代酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法

说明书

本发明提供一种以苯酚和α‑卤代酮为原料，在四氯化钛的作用下一步反应高效制备苯并呋喃衍生物的方法，即在惰性气体保护下，加入苯酚和多氟醇，然后加热搅拌至回流后加入四氯化钛，最后滴入α‑卤代酮和多氟醇的混合溶液，反应结束后经分离纯化得到所述苯并呋喃衍生物。本发明所述的合成方法，原料易得，成本低廉，反应条件温和，操作简单易控，副反应较少，后处理简单，产品收率较高，大大节约了生产成本，具有较好的经济效益，适宜于工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物合成和化工产品合成技术领域，特别涉及一种以苯酚和α-卤代酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法。

背景技术

很多天然物质都含有苯并呋喃结构单元，并且这类物质通常都有显著的生物活性，因此苯并呋喃衍生物具有很高的合成价值，备受人们的广泛关注。苯并呋喃衍生物可用于各种治疗领域，如癌症、中枢神经系统疾病、炎症、糖尿病、荷尔蒙失调、肾脏疾病、心血管疾病，并具有解热、镇痛、抗病毒、抗真菌等功能。目前，超过30种含苯并呋喃结构单元的药物已获得USFDA批准。除此之外，苯并呋喃衍生物还被开发为杀螨剂，杀虫剂和除草剂(European Journal of Medicinal Chemistry 2015，97，356-376)。

苯并呋喃最早由Perkin等人以香豆素为原料，与溴素加成，然后在碱性条件下发生重拍反应，最后脱羧得到(J.Chem.Soc.1870，23(0)，368-371.)。这种方法步骤多、合成的底物范围有限。

随着科技的进步，不断有各种新型高效的合成方法相继被报道，但这些新方法都具有各自的优缺点。鉴于苯并呋喃衍生物在生物医学领域的广泛用途，特别是在新药研发中的前景，迫切需要更多简单高效且底物适用范围更广的新合成方法被开发出来。例如水杨醛类化合物与α-卤代酮在碱性条件下可以发生环化反应，生成2-位含羰基的苯并呋喃衍生物(European Joumal of Medicinal Chemistry 2006，41(5)，651-656.)。

通常情况下，苯酚类物质与α-卤代酮在碱性条件下首先发生取代反应得到稳定的酚醚类中间体，然后需要在多聚磷酸和加热的情况下才能环化脱水生成相应的苯并呋喃衍生物。(Organic&Biomolecular Chemistry 2008，6(2)，296-307.)

四氯化钛是一种典型的路易斯酸，对含氧化合物有较强的亲和力，广泛用于有机化学中的各种官能团转化反应中。另外四氯化钛是一种吸水性很强的化合物，常常作为脱水试剂用于亚胺或烯胺的制备合成中。但是将四氯化钛作为脱水试剂用于苯并呋喃衍生物的，目前还未见文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以苯酚和α-卤代酮为原料，在四氯化钛的作用下一步反应高效制备苯并呋喃衍生物的方法。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：在四氯化钛和多氟醇存在下，通式(I)所示的苯酚与通式(II)所示的α-卤代酮，发生反应得到通式(III)所示的苯并呋喃衍生物，其化学反应式如下所示：

其中，R¹选自H、苄基、C₁-C₆直链或支链的烷基或烷氧基，R¹的取代位置选自邻位、间位或对位；R²为C₁-C₆直链或支链烷基，R³为C₁-C₆直链或支链烷基；或R²和R³连接在一起形成-(CH₂)_n-，n为3或4；X为氯或溴。