[发明专利]一种卡托普利异构体的制备方法

说明书

本发明提供了一种卡托普利异构体的制备方法，先将混旋的3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酸拆分成L‑3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酸，再与氯化亚砜反应制备L‑3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酰氯(简称L‑酰氯)；L‑酰氯与L‑脯氨酸或D‑脯氨酸反应生成1‑(3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酰基)‑脯氨酸(简称游离酸)，游离酸水解脱保护而制得异构体；本发明提供一种的卡托普利异构体制备方法，拆分效果好，得到的异构体光学纯度高；拆分反应时间、温度范围较大，易于控制。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种卡托普利异构体的制备方法。

背景技术

卡托普利结构有两个手性碳，理论上除卡托普利外还有三个异构体。卡托普利的四个异构体中只有卡托普利具有活性，能够治疗高血压。因此，在卡托普利的质量研究中，需要用外标法研究异构体的含量，需要液相纯度和光学纯度较高的异构体做对照品。本发明涉及其中两个异构体的制备方法。

发明内容

本发明提供的一种卡托普利异构体的制备方法，先将混旋的DL-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸拆分成L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸，再与氯化亚砜反应制备L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(简称L-酰氯)；L-酰氯与L-脯氨酸或D-脯氨酸反应生成1-(3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基)-脯氨酸(简称游离酸)游离酸，游离酸水解脱保护而制得异构体。

本发明提供的一种卡托普利异构体的制备方法，分以下三步：

A、制备L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸-L-α-氨基苯乙胺盐：先将混旋的DL-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸与L-α-氨基苯乙胺反应，其中的L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸与L-α-氨基苯乙胺反应成L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸-L-α-氨基苯乙胺盐；

B、制备L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯：在酸性条件下将L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸-L-α-氨基苯乙胺盐水解成L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸；L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸与氯化亚砜反应制备L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯；

C、制备卡托普利异构体：将L-脯氨酸或D-脯氨酸溶入氢氧化钠溶液，滴加L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯，在滴加过程中，用液碱调PH值，PH8～10；滴毕，反应3小时，用浓盐酸调PH1～2，乙酸乙酯提取，浓缩得游离酸；游离酸在氢氧化钠溶液中水解，用浓盐酸调PH1～2，加锌粉，过滤，二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，浓缩既得卡托普利异构体；

所述的一种卡托普利异构体的制备方法，步骤A中拆分反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯；

所述的卡托普利异构体的制备方法，步骤A中拆分反应时间0.5～8小时；

所述的卡托普利异构体的制备方法，步骤A中拆分反应温度20～50℃；

所述的卡托普利异构体的制备方法，步骤A中拆分反应DL-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸与溶剂配比是1：3～13(重量/体积)；

所述的卡托普利异构体的制备方法，其特征在于：步骤B中制备L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯溶剂为二氯甲烷，L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸与二氯甲烷的配比是1：2～10(重量/体积)；

所述的卡托普利异构体的制备方法，制备L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯20～25℃反应1小时，35～40℃反应2小时；

所述的卡托普利异构体的制备方法，步骤C中将L-脯氨酸或D-脯氨酸溶入氢氧化钠溶液，滴加L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯，在滴加过程中，用液碱调PH值，PH8～10；滴毕，反应3小时，用浓盐酸调PH1～2，乙酸乙酯提取，浓缩得游离酸；游离酸在氢氧化钠溶液中水解，用浓盐酸调PH1～2，加锌粉，过滤，二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，浓缩既得卡托普利异构体。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：