[发明专利]一种抗肿瘤肽-阿霉素衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤肽‑阿霉素衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物。本发明提供的抗肿瘤肽‑阿霉素衍生物中阿霉素与抗肿瘤KLAK肽通过具有酸响应特性的腙键键合，在肿瘤细胞内的弱酸性(pH值为5.5～6.5)环境下，响应性释放两种抗癌药物(阿霉素和抗肿瘤KLAK肽)，降低了正常组织的毒副作用并增强了对肿瘤细胞的杀伤，从而利用释放的两种抗癌药物通过各自的作用机制发挥协同抗肿瘤效果，最终达到理想的治疗效果。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤肽-阿霉素衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物。

背景技术

癌症，又称恶性肿瘤，是由多基因突变、多因素引发、多阶段发展的常多发病。恶性肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗、化学治疗(抗癌药治疗)及生物治疗等，化学治疗仍是当前和今后相当长的时期内癌症治疗的主要手段之一。

阿霉素(Doxorubicin)，又称为多柔比星，是一种蒽环抗生素类广谱抗癌药，其作用机理是通过嵌入DNA碱基中形成稳定复合物，从而抑制DNA的复制和转录，阻碍癌细胞分裂。临床上用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱瘤、甲状腺瘤、绒毛膜上皮癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。目前，阿霉素最主要的临床给药方式是静脉滴注，且给药后迅速扩散至全身各主要器官，能够到达肿瘤部位的阿霉素药量非常有限，严重影响了阿霉素的抗癌药效且带来了严重的心脏毒性和肾毒性。因此研发高效、低毒的阿霉素类抗癌药成为迫在眉睫。

公开号为CN103638530A的中国专利公开了一种海藻酸-阿霉素键合药，海藻酸的良好生物活性和生物相容性，将海藻酸和阿霉素通过肟键相连，达到在肿瘤组织或细胞内的较低pH值条件下可以快速释放的效果，从而可以进一步制备具有良好相容性和药物缓释功能的高分子键合药。公开号为CN103656670A的中国专利公开了一种葡聚糖-阿霉素键合药，将生物相容性好的葡聚糖与阿霉素通过肟键相连得到具有良好生物相容性与缓释效果的高分子键合药。然而，上述专利中的键合药发挥抗癌疗效均靠阿霉素单一药物，通过一种途径发挥抗肿瘤作用。由于肿瘤多药耐药性和易扩散转移等特性导致单一的治疗方案难以实现肿瘤的有效治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗肿瘤肽-阿霉素衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物，本发明提供的抗肿瘤肽-阿霉素衍生物中阿霉素与抗肿瘤KLAK肽通过化学键键合，具有良好的生物相容性和协同抗肿瘤效果。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种抗肿瘤肽-阿霉素衍生物，由马来酰亚胺功能化的阿霉素中的马来酰亚胺基与N末端带有半胱氨酸的KLAK肽中半胱氨酸的巯基经加成反应制备而成；所述N末端带有半胱氨酸的KLAK肽具有SEQ ID No.1所示的氨基酸序列。

本发明提供了上述技术方案所述抗肿瘤肽-阿霉素衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将N末端带有半胱氨酸的KLAK肽、马来酰亚胺功能化的阿霉素、三(2-羰基乙基)磷盐酸盐和溶剂混合后进行加成反应，得到抗肿瘤肽-阿霉素衍生物。

优选地，所述N末端带有半胱氨酸的KLAK肽、马来酰亚胺功能化的阿霉素和三(2-羰基乙基)磷盐酸盐的摩尔比为1：(3～10)：(10～20)。

优选地，所述溶剂包括磷酸盐缓冲溶液、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸缓冲溶液或N,N-二甲基甲酰胺。

优选地，所述磷酸盐缓冲溶液的浓度为18～22mmol/L，pH值为6.4～8.2。

优选地，所述4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸缓冲溶液的浓度为20～100mmol/L，pH值为6.5～7.5。