[发明专利]O2

说明书

本发明公开了O²‑4‑(3‑(4‑胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇盐衍生物、制备方法及用途，本发明提供的O²‑4‑(3‑(4‑胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇盐衍生物能够不同程度地抑制肿瘤细胞的增殖，且与4‑(3‑(4‑氟苯基)脲)苯磺酰胺(SCL‑0111)相比，本发明提供的部分化合物(I₅、I₆和I₁₀)对肝癌细胞(HepG2，Bel‑7402，SMMC‑7721)和胃癌细胞(MGC803)的增殖抑制活性更为优异。因此，本发明提供的O²‑4‑(3‑(4‑胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇盐衍生物可以用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药化领域，具体涉及一种O²-4-(3-(4-胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇盐衍生物、制备方法及抗肿瘤用途。

背景技术

癌症，医学上又称为恶性肿瘤，是由于细胞生长失调而引起的疾病。作为一个人口占世界五分之一的大国，我国的癌症形势十分严峻。据统计，全球20％的新发癌症患者在中国， 24％的癌症死亡病人也在中国。据全国肿瘤登记中心发布的《2012中国肿瘤登记年报显示》，在中国每天有8550人成为癌症患者，每分钟就有6人，这是一个相当触目惊心的数字。在我国，癌症每年造成的直接经济损失超过千亿元。综上可见，癌症已成为全球性的挑战与难题，与癌症的抗争任重而道远。

一氧化氮(NO)是哺乳动物体内重要的信使分子，参与多种生理和病理过程，在心血管、神经、免疫等系统等发挥极其重要的功能，其中NO的抗肿瘤作用已成为癌症研究与治疗的热点之一。研究表明，NO可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞的转移、抗氧化等多种机制发挥抗肿瘤作用[19]。偶氮鎓二醇盐是一类重要的NO供体，在生理条件下能够接受质子，释放出NO，产生抗肿瘤活性，但是偶氮鎓二醇盐活性较高，在生理条件下能够快速释放NO，不能有效到达肿瘤组织，需要对其进行O²未保护，提高在肿瘤部位的释放比例。

碳酸酐酶(carbonic anhydrase,CA)是一类普遍存在于生物体内的含锌金属酶,其主要生理功能是催化二氧化碳的可逆水合反应,维持细胞内外pH的平衡，其中碳酸酐酶IX(CA IX)是一个肿瘤相关蛋白，特异性在多种肿瘤组织中高度表达而在正常组织几乎不表达。肿瘤组织由于其快速增殖，导致肿瘤微环境处于缺氧和弱酸性状态，而CAIX通过胞外催化CO₂水合反应而产生HCO3-和H+,使胞外pH下降，而产生的HCO₃^-则在转运蛋白的协助下进入胞内,中和分子内的H⁺，能够降低肿瘤细胞内的酸性，对维持肿瘤微环境的稳定、促进肿瘤生长迁移具有重要作用，因此碳酸酐酶IX抑制剂的开发对于肿瘤治疗具有重要意义。化合物SLC-0111为选择性CAIX抑制剂，对多种实体瘤均显示明显的增殖抑制作用，目前国外正开展SLC-0111与传统细胞毒药物吉西他滨联用治疗转移性胰腺癌的二期临床试验(https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03450018)。

由于CAIX抑制剂细胞毒活性降低，往往需要与传统细胞毒药物联合使用，增加了临床使用难度。为了提高SLC-0111的抗肿瘤活性，同时提高偶氮鎓二醇盐在肿瘤部位的选择性释放NO，本发明采用拼合原理，将SLC-0111与偶氮鎓二醇盐进行连接，设计合成了一种O²-4-(3-(4-胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇盐衍生物。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明第一目的在于提供一种O²-4-(3-(4-胺磺酰基苯基)脲) 苯基偶氮鎓二醇盐衍生物；本发明第二目的在于提供该衍生物的制备方法；本发明第三目的在于提供该衍生物的抗肿瘤用途。

本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：